[发明专利]一种部分抗凝肝素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种部分抗凝肝素衍生物，其糖醛酸2,3位开环率为2～12％，分子量为14kDa～18kDa，抗Ⅹa因子大于或等于80IU/mg，小于150IU/mg，其制备方法包括步骤：以肝素钠为原料，加入高碘酸钠进行部分氧化；加入硼氢化钠还原；膜过滤除盐。本发明公开的部分抗凝肝素同时具有抗炎和抗凝效果，但相同质量抗凝效果低于肝素钠，降低了肝素钠在临床使用中伴有的出血风险，更加安全可控；效价稳定、结构明确；其使用精品肝素作为原料，工艺简单，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种部分抗凝肝素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肝素(Heparin)是一种糖胺聚糖，在临床上作为抗凝药物应用已超过80年。肝素主要来源于猪小肠以及牛肺，是一种多硫酸化的线性多糖，由糖醛酸以及氨基葡萄糖构成最小二糖重复单元。其抗凝血活性与3-O硫酸化的五糖片段GlcNAc/NS6S(1-4)GlcA(1-4)GlcNS3S,6S(1-4)IdoA2S(1-4)GlcNS6S特异性结合抗凝血酶相关。已有研究证实，肝素除了抗凝血作用之外，还具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒和神经保护等非抗凝活性(Li J P,Vlodavsky I.Heparin,heparan sulfate and heparanase in inflammatoryreactions.ThrombosisHaemostasis,2009,102(11):823-828.)。

脓毒症是一种由感染引起，败血症加重而来的伴有全身性炎症反应和血栓的急性病(Levi M,Tom V.Coagulation and sepsis.Thrombosis Research,2017,149(Complete):38-44.)。当考虑到肝素同时具有的抗凝和抗炎活性时，肝素就成了一种能够应用于脓毒症的潜在治疗药物。但是，肝素强大的抗凝作用会增加出血副作用的产生，限制用药剂量。因此，为了降低肝素强大抗凝活性带来的出血风险，已有专利或者文献通过化学手段对肝素结构进行改造，完全破坏其抗凝血结构位点，从而获得去抗凝的肝素衍生物。中国专利文件CN108424474A(申请号：201710815567.8)公布了一种抗Ⅹa因子小于等于70IU/mg的去抗凝开环肝素衍生物。但是，脓毒症的特殊性在于发生全身性炎症反应的同时伴有血栓的发生，完全开环的去抗凝肝素则无法满足脓毒症病人的血栓治疗。

因此，有必要研发一种部分抗凝肝素衍生物及其制备方法和应用解决上述问题。

发明内容

本发明目的是提供一种部分抗凝肝素衍生物及其制备方法和应用。

本发明的一种技术方案是：

一种部分抗凝肝素衍生物，包括如下通式结构：

其中，

R₁为氢、乙酰基或磺酸基中的任意一种；

R₂为氢或磺酸基中的任意一种；

R₃为氢、乙酰基或磺酸基中的任意一种；

R₄为氢或磺酸基中的任意一种；

R₅为氢或磺酸基中的任意一种；

n为1-40之间的任意一个自然数，m为0-10之间的任意一个自然数，m+n大于或等于10，且小于或等于40。

进一步的，所述部分抗凝肝素衍生物的糖醛酸2,3位开环率为2～12％，分子量为14kDa～18kDa，所述部分抗凝肝素衍生物的抗Ⅹa因子大于或等于80IU/mg，小于150IU/mg。

进一步的，所述部分抗凝肝素衍生物为PACH-1、PACH-3和PACH-6。

本发明的另一技术方案是：