[发明专利]一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺

说明书

本发明公开了一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：(1)青蒿素在还原剂作用下发生还原反应，得到双青蒿素有机溶液；(2)向步骤(1)得到的双青蒿素有机溶液中加入催化剂和阳离子型交换树脂进行醚化反应，得到蒿乙醚原液。本发明以青蒿素为原料，一锅法中间不经过出双氢青蒿素中间体直接得到β‑蒿乙醚；实现以简单操作、低成本、高收率，制备纯度高达98％以上，可以达到药典规定的纯度要求，同时，采用阳离子交换树脂为催化剂，脱水双氢蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿素等杂质的含量低，符合β‑蒿乙醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。

技术领域

本发明属于蒿乙醚原料药制备技术领域，具体涉及一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺。

背景技术

疟疾是一种主要的热带寄生虫病，疟原虫是疟疾的病原体，最危险的物种是恶性疟原虫，它是导致疟疾并发症(如脑型疟疾)的罪魁祸首。青蒿素是一种天然存在的倍半萜内酯，在人类疟疾的药物治疗中具有重要价值。青蒿素及其衍生物(双氢青蒿素、蒿甲醚/蒿乙醚、青蒿琥酯)对现代疟疾治疗至关重要，因此需要有效合成这些化合物的途径。

在过去，针对蒿甲醚/蒿乙醚的合成工作已广泛发展。从青蒿素合成蒿甲醚/蒿乙醚包括两个步骤。第一步涉及羰基的还原，第二步发生醚化。如专利CN1694887A公开了一种以青蒿素为原料制备β-蒿乙醚的方法，该方法是在新的多羟基催化剂的存在下用少量在乙醇中的硼氢化钠使青蒿素于室温还原为二氢青蒿素，在酸催化剂的存在下使二氢青蒿素酰化，然后用 1％乙酸乙酯的正己烷溶液从含水反应混合物中萃取出蒿乙醚，之后将不纯的蒿乙醚进行后处理和纯化，获得80-86％(w/w)的纯α和β蒿乙醚。

专利CN102887907A公开了一种以青蒿素为原料单反应釜法半合成β-蒿乙醚的方法。该方法是在无水乙醇或者四氢呋喃等中极性醚类溶剂体系，以硼氢化钾等硼氢化物作为还原剂，还原得到的双氢青蒿素。不经分离纯化，加甲磺酸或者磷酸等调pH值至中性，再继续加入路易斯酸ZnBr2等催化剂反应制备蒿乙醚。反应完成直接以萃取和结晶重结晶方式分离纯化得到高产率β-蒿乙醚(1kg青蒿素制得β-蒿乙醚0.85kg)，含量大于99.0％。

已报道的方法有着良好的收率，但还存在一些局限性，例如使用酸催化剂、杂质种类多且含量大，使用柱色谱分离等，步骤多且繁琐。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，该方法以青蒿素为原料，一锅法中间不经过出双氢青蒿素中间体直接得到β-蒿乙醚；实现以简单操作、低成本、高收率，制备纯度高达98％以上β-蒿乙醚，可以达到药典规定的纯度要求，脱水双氢蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿素等的含量低，符合β-蒿乙醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：

(1)青蒿素在还原剂作用下发生还原反应，得到双青蒿素有机溶液；

(2)向步骤(1)得到的双青蒿素有机溶液中加入催化剂和阳离子型交换树脂进行醚化反应，得到蒿乙醚原液。

阳离子交换树脂作为催化剂的一种，大量应用于有机合成反应中。本发明采用阳离子型交换树脂代替常规酸催化剂，该催化剂可回收循环利用，解决了酸排放量的问题，与传统酸催化法相比，避免了反应工艺存在设备腐蚀性大、环境污染严重等问题，同时能满足催化效率高、高转化率、绿色环保、经济的新型工业要求。

优选地，所述催化剂为原低碳酸酯催化剂；进一步优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯和原乙酸三乙酯中的至少一种。

优选地，步骤(2)中所述原低碳酸酯催化剂与青蒿素的摩尔比为1：3-1。

优选地，步骤(2)中所述阳离子型交换树脂与青蒿素的质量比为0.5-1：1。