[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的4-四唑基取代-3，4-二氢喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的4‑四唑基取代‑3，4‑二氢喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。本发明通过一锅法合成出一类结构新颖的多取代氮杂环化合物，即4‑四唑基取代‑3，4‑二氢喹唑啉衍生物，其对乳腺癌细胞及胶质瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性，具体结构式如下：

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的4-四唑基取代-3，4-二氢喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

四唑衍生物作为一类广泛存在的氮杂环化合物，具备良好的药用价值和优越的生物活性。被广泛应用于抗癌药物、PDE3抑制剂、抗炎药以及抗高血压药物。值得注意的是，近年来，各种四唑类药物受到了极大的关注，例如缬沙坦、氯沙坦和吡米罗司特已被广泛用于临床治疗。3,4-二氢喹唑啉环是天然产物、合成药物、农药和药物中常见的关键结构，具有良好的生物活性，包括TryR抑制剂、抗过敏、抗真菌和抗癌活性。例如，Vasicine是一种广为人知的天然生物碱，表现出优异的生物活性，4-羧基取代的3,4-二氢喹唑啉类化合物由于其抑制乙型肝炎病毒(HBV)的活性最近受到了极大的关注。因此，在过去的二十年里，已经建立了多种构建3,4-二氢喹唑啉骨架的策略。尽管这些方法有很多优点，但仍然存在一些缺点，如产率低、操作步骤多、反应条件苛刻等等。因此，在温和条件下合成3,4-二氢喹唑啉衍生物的新方法具有重要科学意义。此外，3,4-二氢喹唑啉在C4碳上与四唑基连接的杂环目前还没有被报道，由于四唑类化合物和3,4-二氢喹唑啉结构都属于高生物活性骨架，这种活性拼接骨架可能具有潜在的优异的药物活性。

乳腺癌已成为当前女性癌症死亡的主因，占所有癌症死亡的 14.3％，传统化疗药物的副作用显著，因此，开发分子靶向药物更有利于提高患者的生存质量。胶质瘤是最常见的颅内原发肿瘤，占恶性肿瘤的81％。虽然相对罕见，但它们会造成严重的死亡率和发病率。胶质瘤是起源于神经胶质祖细胞的固有脑肿瘤。传统治疗，包括手术、化疗和放射治疗，在胶质瘤患者的预后方面取得了有效的改善。免疫疗法是癌症治疗的一次革命，自从中枢神经系统淋巴管被发现以来，免疫疗法已经成为一种具有穿透血脑屏障能力的有希望的策略。当前的临床试验对胶质瘤的疗效有效。因此，有必要对胶质瘤治疗的新方法进行新的研究。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供一类具有抗肿瘤活性的4- 四唑基取代-3，4-二氢喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，利用简单易得的原料，通过一锅法合成出一类结构新颖的多取代氮杂环化合物，即4-四唑基取代-3，4-二氢喹唑啉衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性测试，结果显示其对乳腺癌细胞及胶质瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一类具有抗肿瘤活性的4-四唑基取代-3，4-二氢喹唑啉衍生物，其结构式如下：

其中，R¹为H、4-Cl和5-CH₃中的任意一种；

R²为C₆H₄、4-ClC₆H₄、4-BrC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、4-CH₃OC₆H₄、2-ClC₆H₄、2,4-dimethyl-C₆H、n-Bu、i-Pr和t-Bu中的任意一种；

R³为t-Bu、n-Bu、c-C₆H₁₁和1-adamantyl中的任意一种；