[发明专利]一种双氯芬酸钠的连续流制备方法

说明书

本发明属于制药工程技术领域，具体为一种双氯芬酸钠的连续流制备方法。本发明方法以苯胺为起始原料，经依次连接的酰胺化单元、缩合及Smiles重排单元、氯化单元、傅克烷基化单元以及水解单元，连续制备即得目标产物双氯芬酸钠。本发明方法原子经济性高，工艺过程连续效率高，反应时间短，总收率高，操作简便，成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠的连续流制备方法。

背景技术

双氯芬酸钠又称双氯灭痛，是一种衍生于芳基乙酸类的非甾体类消炎镇痛药。由瑞士汽巴-嘉基公司研制，于1974年上市。临床上用于解热、镇痛，并广泛用于各类风湿性关节炎、红斑狼疮、神经炎及癌症、手术后引起的疼痛和各种原因引起的发热等。双氯灭痛主要是通过抑制体内前列腺素的合成发挥作用，与其他消炎镇痛药相比，其抗炎作用强大，比消炎痛(吲哚美辛)强2～2.5倍，比阿司匹林强20～50倍；口服吸收迅速，排泄快，长期服用无积蓄作用；个体差异小，在抗风湿性药物中处于领先地位，并获得了广泛使用。其结构式如(1)所示：

美国专利3558690、英国专利1132128以及费声钱等(医药工业，1979,10,14)叙述了以邻(氯)苯甲酸为起始原料经Ullmann缩合和脱羧反应制得关键中间体2,6二氯苯胺，继而经过酰化、关环、水解开环、成盐得到双氯芬酸钠(1)。该方法原料易得，是我国最早用于生产双氯芬酸钠的合成路线，但是步骤冗长，合成过程用到大毒、及强腐蚀性化合物，环境污染严重，且总收率低。

荷兰专利6604752和日本专利23418叙述了以溴苯和2,6二氯苯胺进行Ullmann缩合反应，一步制得2,6二氯二苯胺，收率接近50％。此方法一度为很多工厂所采用，但因路线中有少量难以分离的N—苯基-2-氯-6-溴苯胺等副产物生成，这些微量的芳香溴化物的存在会引起胃溃疡等副作用，因此该路线的工业应用受到很大限制。

德国专利1815802叙述了以草酰氯为酰化试剂，通过Stoll合成法得到中间体N-芳基吲哚-2，3-二酮，再经过还原、水解得到双氯芬酸钠。该路线虽然收率高，但使用了价格昂贵，高毒性、强腐蚀性及刺激性的草酰氯，三废污染严重，劳动保护要求高，且步骤冗长。

日本专利描述了以邻氯苯甲酸和2,6-二氯苯胺为原料进行缩合，再使用重氮甲烷或氰化钠等为碳源得到双氯芬酸钠。该路线使用了易爆的重氮甲烷或剧毒品氰化钠，操作危险，环境污染严重，不适合工业生产。

欧洲专利0380712，世界专利022522描述了以苯胺为原料，经酰化、醚化、Chapman重排制备双氯芬酸钠的方法。陈芬儿等对此方法进行了重大改进。陈芬儿(中国医药工业杂志，1998,29,339)、美国专利4978773、秦丙昌(应用化工，2008,3,275)描述了以2,6-二氯二苯胺和氯乙酰氯经酰化、分子内傅克烷基化、水解开环得目标产物。该方法是目前国内生产双氯芬酸钠的主要路线之一，但反应步骤较多，且原子经济性差，三废污染也较为严重。

陈芬儿等(中国专利CN1580039A)叙述了以环己酮为原料，经氯化、羧化、氢化还原、缩合、芳构化、成盐等得到双氯芬酸钠。该路线虽然收率较高，但使用到氯气、氯乙酰氯、有机磷等毒性大、腐蚀性和刺激性强的物料，三废污染严重，劳动保护要求高，且步骤冗长。

中国专利CN108947861A叙述了以苯乙酸为起始原料，经硝化、还原、酰胺化、缩合、重排、水解等步骤制得目标产物。该路线步骤较长，且使用到腐蚀性和刺激性的硝化试剂，以及较为昂贵的钯催化剂，不适合工业化生产。

上述双氯芬酸钠的合成方法均在传统间歇式反应釜内进行，存在反应时间长、收率偏低、操作复杂、劳动强度大、安全隐患大等弊端。

发明内容