[发明专利]N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，公开了N,3‑二取代‑1‑异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法。本发明在铜盐‑膦配体形成的催化剂作用下，使用硅烷作为还原剂，对2‑((烃基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(Ⅰ)和α,β‑不饱和酸酯(Ⅱ)进行共轭还原/Mannich反应/内酰胺化串联反应，直接得到N,3‑二取代‑1‑异吲哚啉酮类化合物(Ⅲ)。该方法使用催化量的Cu‑膦催化剂，不需分离反应中间体，避免减少了分步反应中的繁琐的分离操作过程，并且具有反应条件温和，具有反应迅速、产率高等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法。

背景技术

异吲哚啉酮骨架是一种重要的结构，这种结构存在于多种天然以及合成的具有生物和药学活性的化合物中。N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物有着许多重要的生物和药物活性，如Pagoclone、DN-2327、JM-1232都可作为苯二氮卓受体激动剂治疗焦虑症；化合物4作为NHE1抑制剂已得到充分研究。除此之外，N,3-二取代-1-异吲哚啉酮衍生物也是合成许多非常有用的有机化合物和天然产物的关键中间体，因此合成N,3-二取代-1-异吲哚啉酮衍生物有着重大的意义。

目前，合成N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物多从邻苯二甲酰亚胺或者已有的3-羟基异吲哚啉酮出发，利用催化剂催化分子内或者分子间成环的反应制备。Beller等人通过[Ru(acac)₃]催化体系，在H₂和过量的醇或仲胺中，催化邻苯二甲酰亚胺进行还原烷氧基化或胺基化反应，以中高收率得到N,3-二取代异吲哚啉酮，需用到高压氢气。Miura等人使用[Ru(p-cymene)Cl₂]₂和一水合醋酸铜作为氧化剂，使得N-Ph苯甲酰胺和丙烯酸丁酯以80％的产率偶联合成N,3-二取代-1-异吲哚啉酮，虽然避免了高压氢气带来的危险，但仍需使用贵金属催化剂。李阳等人利用Cu(OTf)₂催化邻氰基苯甲醛、末端炔烃和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐合成N,3-二取代异吲哚啉酮，但反应需较高温度，容易造成浪费，而且产率不高。

上述合成N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的方法仍存在着缺陷，如需要贵金属催化剂、高压，或者反应复杂、产率不高。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种高性价比、反应条件温和的N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法，以有效解决背景技术中所提及的技术问题，通过以下技术方案实现：

本发明在铜盐-膦配体形成的催化剂作用下，使用硅烷作为还原剂，对2-((烃基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(Ⅰ)和α,β-不饱和酸酯(Ⅱ)进行共轭还原/Mannich反应/内酰胺化串联反应，直接得到N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物(Ⅲ)。该方法使用催化量的Cu-膦催化剂，不需分离反应中间体，避免减少了分步反应中的繁琐的分离操作过程，并且具有反应条件温和，具有反应迅速、产率高等优点。

N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法，合成路线是：

进一步的，所述式Ⅰ化合物与式Ⅲ化合物中的R¹为C₁-C₁₀的烷基、芳基、取代芳基中的一种；式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物中的R²为C₁-C₁₂的直链烷基、C₃-C₁₂的支链烷基、C₃-C₆的环烷基中的一种，R³和R⁴为H或C₁-C₆的直链烷基、C₃-C₆的支链烷基、C₃-C₆的环烷基中的一种。