[发明专利]一种手性三齿氮氮膦配体及其在酮的不对称氢化反应中的应用

说明书

本发明属于不对称催化技术领域，公开了一种手性三齿氮氮膦配体及其在酮的不对称氢化反应中的应用。所述配体具有如通式(I)、通式(II)或通式(Ⅲ)所示的结构。过渡金属络合物与本发明手性氮氮膦三齿配体的反应所得的催化剂，可应用于多类手性醇的制备中。本发明手性氮氮膦三齿配体具有易合成，稳定性好等特点，并且配体的手性模块一部分来源于廉价易得的氨基酸，在空间位阻和电性上易于调控，可以实现多类酮的不对称氢化。

技术领域

本发明属于不对称催化技术领域，特别涉及一种手性三齿氮氮膦配体及其在酮的不对称氢化反应中的应用。

背景技术

手性是自然界普遍存在的一种现象，手性分子是化学中结构上镜像对称而又不能重合的分子，由于生命体具有很强的手性识别能力，手性药物得到重视。因为不同构型的手性化合物，往往表现出不同的生物活性，有着显著的差异。20世纪60年代发生的“反应停”事件更能说明这一问题，R构型的沙利度胺具有中枢镇静作用，而S构型的沙利度胺具有强烈的致畸作用，这也是导致上万名新生儿畸形的原因。

手性仲醇是一类重要和通用的有机合成砌块，许多药物和天然产物中都含有手性仲醇片段，并且在制药和化工行业中占据重要地位。由礼来公司研发的用于治疗抑郁症的药物度洛西汀(Adv.Synth.Catal.2003,345,261)，2013年全球销售额突破51亿美元；由日本安斯泰来公司研发出来的药物米拉贝隆(J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,321,642.)是一种用于膀胱过度活动症的选择性β₃-肾上腺素能受体激动剂，2016年的销售额为8.0亿元；并且手性仲醇作为药物合成的关键中间体，还可以简便地转化为手性胺以及手性膦化合物，美国安进公司研发的药物西那卡塞(Kidney Int.2005,67,467.)，是一种拟钙剂，用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。2018年西那卡塞的销售额为14.3亿元，药物中含有的手性胺部分是通过手性醇转化而来。由此可见，手性仲醇在制药以及化工行业的重要性，因此高效高选择性地制备手性仲醇化合物具有重大意义，也是目前亟需解决的问题。酮的不对称氢化是目前最具有吸引力的一条反应途径，符合绿色化学的概念。

2010年，周其林课题组报道的Ir/螺手性配体，使铱催化剂在酮的不对称氢化中得到前所未有的发展，在催化剂的基础上引入一个吡啶基团增强配位，在对简单的芳香酮的不对称氢化实验中，表现出高活性和高选择性(J.Am.Chem.Soc.2010,132.4538.；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329.)。受周其林课题组启发，2013年张生勇课题组设计了一系列含二茂铁面手性的三齿PNN配体，发现这类配体对简单酮的不对称氢化具有很好的催化效果，遗憾的是对映选择性最高只能达到86％的ee值(Tetrahedron:Asymmetry.2013,24,1567.；Organometallics.2014,33,2109.)。张绪穆课题组报道了一系列基于二茂铁骨架的手性配体(Org.Lett.2016,18,2938；Org.Lett.2017,19,690；Chem.Eur.J.2017,23,970；CN 105732725B；CN 105153229B；CN 107722068B；J.Org.Chem.2018,83,10749；CN108774271B)，对酮的氢化也有极高的活性和对映选择性。值得提及的是，基于二茂铁的手性配体性质稳定，合成简便，原料廉价易得的特点，其具有很好的工业应用前景。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种手性三齿氮氮膦配体。

本发明的再一目的在于提供一种上述手性三齿氮氮膦配体的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种手性三齿氮氮膦配体，所述配体具有如通式(I)、通式(II)或通式(Ⅲ)所示的结构：