[发明专利]来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，公开了一种来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用，所述来那度胺或其类似物用于共刺激缺失CD28的CD28^‑T细胞，增强T细胞免疫反应，促进T细胞的激活或增殖，增强浸润CD28^‑T细胞的疾病病灶对免疫检查点抑制剂的响应，恢复免疫检查点抑制剂对疾病的治疗疗效，应用前景广泛。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用，特别涉及来那度胺或其类似物在增强浸润CD28^- T细胞的肿瘤病人对免疫治疗的响应中的应用。

背景技术

T细胞激活是肿瘤免疫循环中至关重要的一个环节，在T细胞被激活的过程中，首先需要T细胞受体(T cell receptor，TCR)识别抗原肽-MHC分子复合体(pMHC)产生抗原信号(Signal1)，其次还需要T细胞表面的共刺激受体与其配体相互作用产生一系列共刺激信号(Signal 2)，这些信号共同作用确保T细胞被充分活化。调控T细胞激活的共刺激信号主要由两类蛋白分子介导：免疫球蛋白超家族(Immunoglobulin superfamily)以及肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)/肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factorreceptor，TNFR)超家族。CD28是T细胞表面关键的共刺激受体，属于免疫球蛋白超家族。CD28受体与其配体B7-1(CD80)或B7-2(CD86)相互作用，从多个层面共刺激T细胞。

CD28共刺激受体调控T细胞激活和效应细胞功能，但T细胞表面的CD28并不会持续表达。幼年时期人体内大部分T细胞表面持续表达CD28，但随着年龄增长，人体内T细胞(尤其是CD8⁺ T细胞)表面CD28的表达会逐渐丢失，60岁以后，人体内50％以上的CD8⁺ T细胞表面的CD28会丢失，这是免疫衰老的重要标志。除此以外，实体瘤患者肿瘤中也会累积大量CD28^- CD8⁺ T细胞。在非小细胞肺癌和肾细胞癌中，约有50％肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞为CD28^-，而在结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)中，约有80％肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞为CD28^-。综上所述，免疫衰老过程和实体瘤中会累积大量CD28^- CD8⁺ T细胞。

CD28的缺失导致CD8⁺ T细胞无法有效地响应抗原信号刺激。CD28^- CD8⁺ T细胞比例上升直接导致多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)病人体内肿瘤抗原特异性的T细胞免疫反应下降。临床数据显示，在癌症患者肿瘤中，CD28^- CD8⁺ T细胞比例的升高与较差的预后呈现正相关。综上所述，人体衰老过程和实体瘤中会大量累积CD28^- CD8⁺ T细胞，削弱抗肿瘤免疫反应，可能是肿瘤进展的诱导因素之一。

免疫检查点PD-1与其配体结合后，会抑制CD3ζ、CD28、ZAP70、AKT和ERK等蛋白的磷酸化，进而抑制T细胞激活、增殖以及效应细胞功能。PD-1/PD-L1抗体能够解除PD-1对CD28共刺激信号的抑制效果，进而促进T细胞存活和增殖。这一机制提示PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤效果需要CD28共刺激信号的参与。Ahmed Rafi教授课题组通过小鼠模型证实了PD-1/PD-L1抗体抑制肿瘤生长依赖于CD28共刺激信号。此外，Shin Eui-Cheol教授课题组发现，非小细胞肺癌病人肿瘤样本中的CD28^- CD8⁺ T细胞无法响应PD-1抗体。综上所述，PD-1/PD-L1抗体通过增强CD28下游信号发挥一部分功能，因此CD8⁺ T细胞表面CD28的缺失会导致PD-1/PD-L1抗体治疗失效。