[发明专利]一种取代4-苯基-5-位官能团化的1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种取代4‑苯基‑5‑位官能团化的1,2,4‑三唑类衍生物及其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。本发明提供的取代4‑苯基‑5‑位官能团化的1,2,4‑三唑类衍生物对流感病毒的复制具有明显的抑制活性，初步毒性研究显示其具有良好的成药性，表明该类衍生物作为抗病毒药物具有良好应用前景。实施例结果表明，本发明提供的取代4‑苯基‑5‑位官能团化的1,2,4‑三唑类衍生物抗IAV活性EC₅₀为1.20～11.45μM。

技术领域

本发明涉及医药合成合成技术领域，特别涉及一种取代4-苯基-5-位官能团化的1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

甲型流感病毒(IAV)是一种单股负链节段RNA病毒，属正粘病毒科。IAV感染是可引起严重呼吸道感染，是呼吸道疾病发病率和死亡率的主要原因之一，曾引起两次世界流感大流行(1918年和2009年)。据估计该流感每年造成29.1万至64.6万人死亡，数百万例重症病例。大多数病例是通过空气传播引起的流感。而新型或重新出现的IAV菌株容易造成了迅速、严重的全球流行，造成数百万人死亡。乙型流感病毒(IBV)几乎只感染人类，比IAV少见，这是因为其基因多样性较少且在早年容易对IBV形成一定程度的免疫。

目前，对于甲型流感病毒和乙型流感病毒，只有两类主要的抗流感病毒药物：M2离子通道抑制剂，主要是金刚烷类(包括金刚烷胺和金刚乙胺)；神经氨酸酶抑制剂(包括奥司他韦和扎那米韦)。然而，绝大多数甲型流感病毒株对金刚烷类具有抗性，并且对奥司他韦和扎那米韦具有抗性的病毒株也在逐渐增加。2018年FDA批准巴洛萨韦用于治疗12岁以上无并发症的急性流感患者，其作用机制为抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶。目前已有对巴洛萨韦耐药性的流感病毒的报道。因此，迫切需要发现开发新的抗流感抗病毒药物。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种取代4-苯基-5-位官能团化的1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的取代4-苯基-5-位官能团化的1,2,4-三唑类衍生物具有良好的抗流感病毒作用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种取代4-苯基-5-位官能团化的1,2,4-三唑类衍生物，具有式1所示结构：

式1中，R₁为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素；

R₂为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素；

R₃为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基或羟基；

R₄为氢、C1～C6烷氧基或卤素；

所述R₃、R₄的取代位点独立为一个或多个。

优选的，所述C1～C6烷基为C1～C6直链烷基或C3～C6支链烷基；

所述C1～C6烷氧基为C1～C6直链烷氧基或C3～C6支链烷氧基。

优选的，当所述R₃的取代位点为1个时，所述R₃的取代位置为2-位，3-位或4-位；

当所述R₃的取代位点为多个时，所述R₃的取代位置为2-位至6-位的任意多个位置。

本发明提供了上述取代4-苯基-5-位官能团化的1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

具有式a所示结构的化合物与水合肼进行第一取代反应，得到具有式b所示结构的化合物；