[发明专利]一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体

权利要求书

1.一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述方法包括：

(1)式(IV)所示化合物经酸和碱先后处理后得到式(III)所示化合物，式(III)所示化合物经过酶解后得到式(II)所示化合物，所述酶解所用的酶为IPA-750酶；

(2)式(II)所示的化合物在缚酸剂的存在下，与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并与盐酸成盐得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。

2.根据权利要求1所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)进一步包括：在有机溶剂与水的混合溶液中加入式(IV)所示化合物，滴加稀硫酸，洗涤分层后取有机层料液，加入氢氧化钠溶液，洗涤分层后取水层料液，加入IPA-750酶，并加入碳酸钠溶液调节pH，控温反应后过滤，使用稀盐酸调节pH并析晶得到式(II)所示化合物。

3.根据权利要求2所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，步骤(1)中的酶解反应控制pH进行，反应前先使用碳酸钠调节pH至7.0-9.0，反应后使用稀盐酸调节pH至3.0-5.0以析晶；所述酶解反应在20℃-40℃进行；所述IPA-750酶与式(IV)所示化合物的质量比为1：0.4-1：0.6。

4.根据权利要求1所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)进一步包括：将式(II)所示化合物与有机溶剂混合后加入特戊酸碘甲酯，滴加缚酸剂后控温反应，反应后洗涤分层取有机层，加入有机溶剂溶解后再加入稀盐酸调节pH以析晶，得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。

5.根据权利要求4所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，步骤(2)中的缚酸剂选自三乙胺、吡啶或二乙胺；所述酯化反应的反应温度为-35℃--15℃；所述式(II)所示化合物、特戊酸碘甲酯与缚酸剂的物质的量之比为1:0.90-1.20:1.10-1.50。

6.根据权利要求1所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述式(IV)所示化合物的制备方法包括如下步骤：

(3)苯乙酰氯与式(VI)所示化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应，再进行水解反应生成式(V)所示化合物；

(4)式(V)所示化合物与D-7-ACA进行缩合反应得到式(IV)所示化合物。

7.根据权利要求6所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)进一步包括：在有机溶剂中加入苯乙酰氯与式(VI)所示化合物，滴加缚酸剂，滴加完毕后进行反应，反应结束后洗涤分层取有机层并浓缩，加入有机溶剂和无机碱水溶液，进行水解反应，反应结束后洗涤分层取水层料液，再滴加稀盐酸调节pH以析晶得到式(V)所示化合物。

8.根据权利要求7所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)中缚酸剂选自三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺；所述式(VI)所示化合物、苯乙酰氯与缚酸剂的物质的量之比为1：1.5-2.0：1.5-2.5；所述水解反应的水解剂为氢氧化钠溶液。

9.根据权利要求6所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)进一步包括：在有机溶剂中加入式(V)所示化合物与甲磺酰氯，滴加缚酸剂，滴加完毕后控温反应得到反应液A；在有机溶剂中加入D-7-ACA，滴加有机碱，滴加完毕后控温反应得到反应液B；将反应液A加入到反应液B中，保温反应，反应结束并浓缩后加入有机溶剂溶解，滴加氯磺酰异氰酸酯，滴加完毕后进行控温反应，洗涤分层后取有机层，滴加有机碱，控温析晶得到式(IV)所示化合物。

10.一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的合成中间体，其特征在于，所述中间体为式(II)所示化合物：

或式(IV)所示化合物：

或式(V)所示化合物：