[发明专利]一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体

说明书

本发明属于抗生素药物合成的技术领域，涉及一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，所述方法包括：式(IV)所示化合物经酸和碱先后处理后得到式(III)所示化合物，式(III)所示化合物经过酶解后得到式(II)所示化合物，所述酶解所用的酶为IPA‑750酶；(2)式(II)所示的化合物在缚酸剂的存在下，与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并与盐酸成盐得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。本发明还提供了酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的合成中间体。本发明提供的酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体，反应条件更加温和，得到产品的纯度更高，对环境更加友好。

技术领域

本发明属于抗生素药物合成的技术领域，涉及一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体。

背景技术

盐酸头孢卡品匹酯的化学名为2，2-二甲基丙酰氧甲基(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)戊-2-烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯盐酸盐一水合物，其化学结构式如式(I)所示：

盐酸头孢卡品匹酯(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate)是由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市，专利于2005年期满，在我国没有行政保护。头抱卡品匹酯是第三代可口服头孢类抗生素。药理研究结果表明了头孢卡品匹酯较现有可口服的头孢类品种抗菌活性更强，剂量更小，对成人、儿童均取得了良好的临床效果及细菌学效果，是一种安全性好、疗效高的口服头孢菌素。其药理是进入人体吸收时，被肠壁上的酯酶迅速水解成头孢卡品，分布到血液与组织中，对需氧与厌氧的革兰氏阳性菌、阴性菌表现了广谱的抗菌作用，且对β-内酰胺酶稳定。

US4731361最早公开报道了头孢卡品匹酯及其制备方法。其制备方法是以侧链酸化合物1与母核结构化合物2为起始物料，先经过酰化反应，然后在三氟乙酸的作用下，脱氨基Boc保护基反应得到产品头孢卡品匹酯。该方法的起始物料化合物2比较难以购买，制备价格昂贵，不能经济地制备头孢卡品匹酯，并且使用三氟乙酸进行脱氨基Boc保护基，三氟乙酸酸性较强，可促使顺式噻唑戊烯酰基侧链双键发生重排作用以及头孢母核上的羧酸酯进行分解，容易产生杂质，影响产品的质量。

WO2008155615公开报道了一种制备头孢卡品匹酯的方法，其制备方法是以侧链酸化合物1与母核D-7-ACA为起始物料，经过硅烷化反应、酰化反应、氨甲酰化反应、酯化反应、脱氨基保护基反应，得到产品头孢卡品匹酯。在最后一步反应中，使用三氟化硼和四氯化钛等强酸脱氨基保护基，在实际操作中，由于它们的酸性较强，会发生头孢母核3位与4位基团裂解的反应，容易产生杂质与副产物，使产品的质量受到较大的影响。

CN102796117公开报道了一种盐酸头孢卡品匹酯的制备方法，其制备方法是以N-Boc保护的头孢卡品酯经过脱除氨基Boc保护基，再与盐酸成盐得到产品盐酸头孢卡品匹酯。在脱氨基保护基反应时，使用氯化铝与盐酸等进行脱氨基保护基反应，氯化铝属于路易斯酸，脱氨基保护反应时原料残留较大造成的收率也较低，且反应温度为低温，能耗高，后期产生大量的废盐，对环境造成严重污染，不适合生产。盐酸属于Bronsted质子强酸，可促使顺式噻唑戊烯酰基侧链双键发生重排作用，可能使头孢母核发生开环，容易产生杂质，影响产品质量。

CN101717344公开报道了一种制备盐酸头孢卡品匹酯的方法，其制备方法是以母核7-ACA为起始物料，经过水解反应、缩合反应、酰化反应、酯化反应、氨甲酰化反应、脱氨基保护基反应，得到产品盐酸头孢卡品匹酯。在脱氨基保护基反应时，使用苯酚进行裂解反应，由于头孢抗生素化合物不稳定，在高温80℃，苯酚作为裂解剂脱去氨基Boc保护基，容易发生副反应，产生杂质，且苯酚本身作为一种杂质也难以除去，最终影响产品的质量。

发明内容