[发明专利]一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法

权利要求书

1.一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的路线如下，

所述制备方法包括以下步骤，

S1在脱水剂中，上式(1)化合物和硝化剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(21)化合物；和/或，

在有机溶剂A中，上式(21)化合物和包含R₁基团的格式试剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(22)化合物；

S2将上式(2)化合物在有机溶剂B中，于钯碳催化剂和还原剂作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；

S3将上式(3)化合物、以及包含羰基和OR₂基团的酰化剂在有机溶剂C中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(4)化合物；

其中，R₁选自烷基；

R₂选自烷基或烷氧基；

R₁'选自H或R₁；

R₃、R₄和R₅各自任意的选自H、卤素、烷基或卤代烷基。

2.根据权利要求1所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，脱水剂为浓硫酸；硝化剂为硝酸钠；在脱水剂中，式(1)化合物的浓度为0.15～0.25mol/L，硝化剂的浓度为0.25～0.35mol/L。

3.根据权利要求2所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，先将式(1)化合物溶于脱水剂中，在冰水浴条件下加入硝化剂，室温反应2.5～3.5h，再将反应液缓慢倒入冰水混合物中，过滤，洗涤滤渣，烘干滤渣，得到式(21)化合物。

4.根据权利要求1所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，有机溶剂A为四氢呋喃；格式试剂为R₁MgX试剂，X为卤素；在有机溶剂A中，式(21)化合物和格式试剂的摩尔比为1.00：(1.60～2.00)。

5.根据权利要求4所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，先将式(21)化合物溶于有机溶剂A中，在冰水浴条件下加入格式试剂，保温反应2.5～3.5h，随后用氯化铵淬灭，萃取分液，干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到式(22)化合物。

6.根据权利要求1所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，有机溶剂B为乙酸乙酯；钯碳催化剂用量为式(2)化合物用量的8～12％；还原剂为氢气，且反应在氢气氛围下进行。

7.根据权利要求6所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，先将式(2)化合物溶于有机溶剂B中，加入钯碳催化剂，随后向反应体系加入还原剂，室温反应4.5～5.5h，过滤，得到式(3)化合物。

8.根据权利要求1所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S3中，酰化剂为R₁COOR₂(41)、R₁OOCOCOOR₂(42)或者R₁COR₁(43)和R₂OH(44)，R₁选自卤素、被卤素取代的烷基或R₂；缚酸剂为三乙胺；有机溶剂C为二氯甲烷或甲苯；式(3)化合物、酰化剂和缚酸剂的摩尔比为1.00：(1.00～2.00)：(0.30～2.00)。

9.根据权利要求8所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S3中，先将式(3)化合物溶于有机溶剂C中，加入缚酸剂，并在冰水浴条件下滴加上式(41)或(42)化合物，室温反应10～12h，萃取分液，水洗有机相，干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析纯化，得到式(4)化合物。

10.根据权利要求8所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S3中，先将式(3)化合物溶于有机溶剂C中，加入上式(43)化合物，加热回流2.5～3.5h，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体；再将中间体溶于上式(44)化合物中，加入缚酸剂，室温反应10～12h，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到式(4)化合物。