[发明专利]一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其包括以下步骤，在脱水剂中，上式(1)化合物和硝化剂进行反应，得到上式(21)化合物；和/或，在有机溶剂A中，上式(21)化合物和包含R₁基团的格式试剂进行反应，得到上式(22)化合物；将上式(2)化合物在有机溶剂B中，于钯碳催化剂和还原剂作用下进行反应，得到上式(3)化合物；将上式(3)化合物、以及包含羰基和OR₂基团的酰化剂在有机溶剂C中，于缚酸剂存在下进行反应，得到上式(4)化合物。本发明通过三到四步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的吲哚类钾离子通道激动剂的目的。

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，尤其是涉及一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法。

背景技术

电压门控钾离子通道Kv7由KCNQ基因编码表达，其在生物体内广泛分布，参与多种生命，包括细胞膜电位的维持、动作电位的形成、神经递质的释放、胞内钙信号的调控、激素分泌和细胞增殖等。电压门控钾离子通道Kv7一共包括5个亚型(Kv7.1～Kv7.5)，Kv7.1主要在心肌细胞中表达，Kv7.2～Kv7.5主要分布于中枢和外周神经系统。其中，电压门控钾通道Kv7.2(KCNQ₂)主要调节神经元中的M电流，是治疼痛、癫痫和与神经元过度兴奋有关的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂症等)的重要药物靶标。

授权公告号为CN103073455B的中国专利公开了一种新型的KCNQ钾离子通道激动剂及其制备方法，制备方法包括以下步骤，酰化剂与硝基取代的苯胺类化合物o反应得中间体p，还原硝基后的氨基化合物q，采用前述方法引入取代基R1的中间体r，中间体r进一步通过与卤代烃或发生取代反应得到如通式Ⅰ所示化合物。

上述中的现有技术方案存在以下缺陷：上述方法制备不仅制备步骤较多，且制备得到的化合物均未降低电子云密度，由于富电子特性，使得式Ⅰ化合物的中间芳香环更加容易被氧化，导致一系列药物副作用，还存在激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够等问题，有待改进。

发明内容

本发明要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其具有步骤简单的优点，达到了制备高激动活性的吲哚类钾离子通道激动剂的目的。

本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，所述制备方法的路线如下，

所述制备方法包括以下步骤，

S1在脱水剂中，上式(1)化合物和硝化剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(21)化合物；和/或，

在有机溶剂A中，上式(21)化合物和包含R₁基团的格式试剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(22)化合物；

S2将上式(2)化合物在有机溶剂B中，于钯碳催化剂和还原剂作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；

S3将上式(3)化合物、以及包含羰基和OR₂基团的酰化剂在有机溶剂C中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(4)化合物；

其中，R₁选自烷基；

R₂选自烷基或烷氧基；

R₁'选自H或R₁；

R₃、R₄和R₅各自任意的选自H、卤素、烷基或卤代烷基。