[发明专利]抗-CGRP抗体制剂

说明书

提供了抗‑CGRP抗体的药物制剂及其使用方法，其可用作偏头痛、发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和发作性丛集性头痛的治疗。

本发明属于医药领域。更具体地，本发明涉及降钙素基因相关肽(CGRP)的抗体和其药物制剂。本发明的额外方面涉及此类抗-CGRP抗体和其药物制剂用于治疗患有CGRP相关病症的患者的用途。

CGRP是由中枢神经系统和周围神经系统的神经所分泌的神经肽，且牵涉于疼痛途径中。已在本领域中确立CGRP在头痛和偏头痛中的作用，且多个临床研究当前正评估抗-CGRP抗体用于治疗头痛和偏头痛的用途。(参见例如，Dodick等人 Lancet Neurol; 13(9):885-892 (2014))。

意欲用于人类使用的抗体的液体药物制剂需要抗体在其延长的保质期的化学和物理稳定性(例如WO06083689和WOO6096491)。抗体的化学不稳定性可由多种化学反应(包括脱酰胺、外消旋化、水解、氧化、β消除和二硫化物交换)所导致。物理不稳定性可由过程诸如变性、聚集、沉淀和表面吸附所导致。抗体的不稳定性可导致形成具有低活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性的多肽副产物或衍生物，其可造成对抗体的安全和功效的担忧。

尽管蛋白不稳定性的可能出现被广泛理解，但难以预测特定蛋白的特定不稳定性问题。申请人试图配制抗-CGRP抗体(PCT/US2011/039381)，其中所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO: 1，且所述HCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO: 2。在配制用于疗法中使用的抗-CGRP抗体中，申请人发现促成抗体不稳定性的几个因素，诸如光降解、在冻融期间的聚合物形成，和制剂中聚山梨酯-80(PS-80)的氧化。因此，需要稳定的药物制剂以解决观察到的问题中的至少一个或多个。

因此，本发明提供药物制剂，其包含浓度为约40mg/mL至约160mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约50mM至约200mM的氯化钠(NaCl)、浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，所述药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。

在一个替代实施方案中，本发明提供药物制剂，其包含浓度为约50mg/mL至约150mg/mL的抗-CGRP抗体、浓度为约5mM至约20mM的组氨酸缓冲剂、浓度为约50mM至约200mM的氯化钠、浓度为约0.03%(w/v)至约0.07%(w/v)的PS-80且pH为约5.0至约6.5，其中所述抗-CGRP抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列由SEQ IDNO: 1给出，且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO: 2给出。优选地，该药物制剂包含具有轻链(LC)和重链(HC)的抗-CGRP抗体，LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。更优选地，所述药物制剂包含具有两个LC和两个HC的抗-CGRP抗体，每个LC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 3给出，且每个HC的氨基酸序列由SEQ ID NO: 4给出。