[发明专利]一种苯唑草酮杂质的新合成方法

说明书

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种苯唑草酮杂质的新合成方法，具体合成方法如下：将3‑卤代‑2‑甲基‑6‑(甲磺酰基)苯腈、1‑甲基‑5‑羟基吡唑、缚酸剂、催化剂、配体和溶剂投入到高压釜中，氮气置换，用CO充压后加热反应，保温结束后，经后处理得苯唑草酮杂质，该合成路线，反应一步合成，操作简便，提纯容易，产品品质高，可以为后续工艺优化提供检测标准品。

技术领域

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种苯唑草酮杂质的新合成方法。

背景技术

苯唑草酮是德国巴斯夫公司最新研发上市的新型4-羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)抑制剂玉米田苗后除草剂。它能阻碍类胡萝卜素的合成和叶绿体的光合作用，最终导致含有HPPD酶的杂草白化死亡。

苯唑草酮(Topramezone)，化学名为：[3-(4,5-二氢-3-异噁唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮，纯品为白色粉末固体，分子式：C₁₆H₁₇N₃O₅S，分子量：363.39，结构式如下：

药物的生产过程中，经常伴随杂质的生成，其不仅会影响产物收率，而且会影响药品的质量，进而影响到药物的使用。对合成过程中的杂质进行有效的监控对于保证产品质量、收率以及降低杂质对药物有效性的影响起着关键的作用。[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮是苯唑草酮合成过程中常见的杂质，合成[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮杂质，有利于制备苯唑草酮过程中对杂质进行检测，查找杂质来源，降低杂质生成。

[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮，如式Ⅰ所示：

专利US20100317528介绍了一条合成[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮的路线，路线涉及到了格式、加成水解、氯化、成酯、重排等繁琐步骤，同时需要经过复杂繁琐的后处理，具体合成路线如下:

发明内容

针对目前存在的技术问题，本发明提供一种苯唑草酮杂质的新合成方法，反应一步合成，操作简便，后处理简单，提高了原料的用利率，提升了产品品质，该方法可以为后续工艺优化提供检测标准品。

一种苯唑草酮杂质，结构如式I所示：

式I化合物的新合成方法如下：

将3-卤代-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈、1-甲基-5-羟基吡唑、缚酸剂、催化剂、配体和溶剂投入到高压釜中，氮气置换3次，用CO充压后加热反应，反应结束后，经后处理得式I化合物。

其反应式为：

其中，X为Br或Cl。

优选地，3-卤代-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈：1-甲基-5-羟基吡唑：缚酸剂：催化剂：配体的投料摩尔比为1:1-4:2-6:0.001-0.1:0.001-0.1。

优选地，反应压力0.5-5MPa。

优选地，反应温度70-140℃，反应时间1-12h。反应温度70℃原料反应不完全，反应温度140℃反应杂质较多，产品纯度、收率低。

优选地，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯，碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯中的一种。