[发明专利]1,3,5-三取代-吡唑-4羧酸衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物，其特征在于，包括以下化合物：

2.权利要求1所述的1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，

以联烯酸酯和N-苯基苯并腙酰氯为原料，以碳酸钾为催化剂，以二氯甲烷为溶剂进行反应，获得化合物A：

再以化合物A为原料，氢氧化锂为催化剂，四氢呋喃水溶液为溶剂，得到水解产物A；

然后将水解产物A和亚硫酰氯溶解在CHCl₃中，进行反应并浓缩；将浓缩液溶解在二氯甲烷中，并滴加三乙胺和胺类化合物的混合溶液进行反应后，得到化合物B：

其中，R₁为苯基，R₃为苯基，R₄为苯基；

所述胺类化合物为2-丙胺、甘氨酸乙酯盐酸盐、苯丙氨酸乙酯盐酸盐、苯胺、4-甲基苯胺、4-氯-3-氟苯胺或3,5-二甲氧基苯胺；

所述联烯酸酯选自5-乙酰氧基-5-苯基-2,3-二烯酸乙酯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，

包括如下步骤：

(2.1)将N-苯基苯并腙酰氯溶于二氯甲烷中，然后加入碳酸钾，再逐滴加入联烯酸酯，在氩气保护下，置于室温下反应6-10小时；

(2.2)反应完成后，向反应液中加入去离子水，用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，再使用去离子水洗涤3-5次；收集有机相，然后用无水硫酸钠对有机相进行脱水，获得脱水有机相；

(2.3)在脱水有机相中加入硅胶，旋干溶剂制沙，获得第一旋干物，随后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂对第一旋干物进行柱层析梯度洗脱，收集检测到的所有产物的洗脱液，旋蒸脱除洗脱液中的混合溶剂后得到化合物A；

(2.4)将1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物和氢氧化锂溶于四氢呋喃水溶液中，得到衍生物混合液，将衍生物混合液油浴锅中110℃加热回流，进行水解反应，用薄层色谱法监测反应，直至1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物全部反应；

反应完成后，将四氢呋喃真空旋干，获得第二旋干物，在第二旋干物中加入稀盐酸调节pH至2，析出黄色固体，然后通过真空过滤收集产物并干燥以获得水解产物A；

(2.5)将水解产物A和亚硫酰氯溶解在CHCl₃中，然后在80℃回流，当水解产物A被消耗完毕时，将混合物浓缩，得相应的酰氯化合物B；

将酰氯化合物B溶解在二氯甲烷中，并向二氯甲烷中滴加三乙胺和胺类化合物的混合溶液，保持搅拌，在0℃及氩气保护下进行胺化反应，反应结束后，在反应混合物中加入硅胶，旋干溶剂制沙，获得第三旋干物，随后通过PE:EA＝5:1-1:1的柱色谱法对第三旋干物进行纯化，得到化合物B。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

步骤(2.1)中，反应时间为6-10小时。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

步骤(2.3)中，在石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯体积比均为5:1；N-苯基苯并腙酰氯、联烯酸酯以及碳酸钾三者的摩尔比均为1：1：1.2。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

步骤(2.4)中，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物与氢氧化锂的摩尔比为1：4；

四氢呋喃水溶液中，四氢呋喃与水的体积比为1:1；

稀盐酸的浓度3mol/L。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

步骤(2.5)中，水解产物A与亚硫酰氯的摩尔比为1：4，酰氯化合物B与胺类化合物的摩尔比为1：1；三乙胺的浓度为0.5mmol/ml。

8.权利要求1所述的1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。