[发明专利]1,3,5-三取代-吡唑-4羧酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种1,3,5‑三取代‑吡唑‑4‑羧酸衍生物。本申请还公开了该羧酸衍生物的制备方法和应用。本申请中的羧酸衍生物扩大了多取代吡唑衍生物的品种，为相应药物的选择提供了更大的选择范围。

技术领域

本发明涉及一种1,3,5-三取代-吡唑-4羧酸衍生物及其制备方法和应用，属于有机化学合成方法学领域。

背景技术

多取代吡唑及其衍生物被认为是一种重要的药物支架，具有几乎所有类型的药理活性。这一基本药物骨架广泛存在于不同的治疗类药物中，如抗炎药塞来昔布、抗精神病药CDPPB、抗焦虑药扎来普隆、抗肥胖药利莫那班以及COX-2选择性非甾体抗炎药(NSAID s)替泊沙林等。这些均表明了吡唑骨架具有很大的药物潜力。在过去的十年中，许多科学家和研究人员报道了一系列具有良好抗癌活性的吡唑衍生物，表明吡唑基序是开发新型抗癌药物的有力工具。

通常合成吡唑核的常用方法有:(a)肼及其衍生物在羰基体系上的环缩合反应，但此方法往往会生成一对区域异构体的混合物，且难以分离，增大目标产物提取成本；(b)由其他杂环体系如吡喃酮、呋喃二酮、嘧啶、嘧啶酮等来制备，然而，这些特殊的基底源限制了该方法的应用；(c)1,3-偶极环加成反应，与前两种方法相比，此种方法具有反应条件温和、操作过程简便、后处理步骤简单、产率高等特点，是合成吡唑类化合物最有前景的方法之一。

但现有的吡唑环类化合物仍无法满足人们日益增长的需要。

发明内容

为进一步扩大吡唑环类化合物的DNA编码化合物库(DEL)筛选的化学空间，本申请提出了一种1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物，其具有如下通式：

其中：R₁为苯基、取代苯基或杂环基，R₂为EtO基(乙氧基)、氨基、苯胺基、取代胺苯基或杂环胺基，R₃为苯基、取代苯基或杂环基，R₄为苯基、取代苯基或杂环基。其中的杂环基优选吗啉基或哌嗪基。

具体地，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物为结构式为如下任意一种的化合物：

多取代吡唑及其衍生物被认为是一种重要的药物支架，具有几乎所有类型的药理活性。这一基本药物骨架广泛存在于不同的治疗类药物中，如抗炎药塞来昔布、抗精神病药CDPPB、抗焦虑药扎来普隆、抗肥胖药利莫那班以及COX-2选择性非甾体抗炎药(NSAID s)替泊沙林等。这些均表明了吡唑骨架具有很大的药物潜力。上述羧酸衍生物扩大了多取代吡唑衍生物的品种，为相应药物的选择提供了更大的选择范围。

其次，本申请还公开了上述1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物的制备方法，其包括合成方法A和合成方法B；

当R₁为苯基、取代苯基或杂环基，R₂为EtO基，R₄为苯基、取代苯基或杂环基时，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物称为化合物A；当R₁为苯基、取代苯基或杂环基，R₂为氨基、苯胺基、取代苯胺基或杂环胺基，R₄为苯基、取代苯基或杂环基时，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物称为化合物B；

其中合成方法A用于合成化合物A，合成方法B用于合成化合物B

该合成方法A为：

以联烯酸酯和N-苯基苯并腙酰氯为原料，以碳酸钾为催化剂，以二氯甲烷为溶剂进行反应所制得；具体的反应式如式(Ⅰ)：

在该合成化合物A中，R₁优选为苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基或杂环基。