[发明专利]一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法

说明书

一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)‑N‑(2,6‑二甲苯基)哌啶‑2‑甲酰胺方法，包括如下步骤：步骤一：将拆分剂加入溶剂A中溶解；步骤二：将N‑(2,6‑二甲苯基)哌啶‑2‑甲酰胺加入到溶剂A和溶剂B的混合液中搅拌至溶解；步骤三：将步骤一和步骤二所得溶液混合，反应1h；步骤四：将反应后溶液降温至‑5℃至5℃，搅拌析晶2‑4h；步骤五：离心或者过滤，收集母液；步骤六：母液减压浓缩蒸出溶剂A；步骤七：将所得浓缩液加碱性中和剂调pH至11‑14；步骤八：向步骤七所得溶液中进行萃取分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品。通过本发明方法制备的盐酸罗哌卡因杂质(R)‑N‑(2,6‑二甲苯基)哌啶‑2‑甲酰胺收率能稳定在45％以上手性纯度好，后处理简单，收率高工艺可控，可操作性强，易于工业化。

技术领域

本发明属于盐酸罗哌卡因杂质领域，具体地说是一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法。

背景技术

盐酸罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局部麻醉药，于1996年上市，由瑞典阿斯特拉疼痛控制中心研制开发。化学名称为(-)-(2S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，商品名为耐乐品。盐酸罗哌卡因是新一代长效、安全的局部麻醉药；用于外科手术麻醉、助产过程、局部或区域性麻醉，以及急性疼痛或手术后疼痛的治疗。

罗哌卡因生产工艺的关键中间体为(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺其对应异构体(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺该杂质的含量会影响罗哌卡因成品手性纯度在质量研究过程中不容忽视，其分子式为C14H20N2O，其结构式如下：

该杂质目前市场上没有销售，公开资料报道过该杂质的合成方法很少。但对盐酸罗哌卡因杂质的相关研究非常重要，它可以用于盐酸罗哌卡因生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高盐酸罗哌卡因的质量标准，为安全用药提供重要指导意义。因此，需要研究此杂质的合成方法。

发明内容

本发明提供一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，用以解决现有技术中的缺陷。

本发明通过以下技术方案予以实现：

一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，包括如下步骤：

步骤一：将拆分剂加入溶剂A中升温至20-30℃搅拌30min至溶解；

步骤二：将N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺加入到溶剂A和溶剂B的混合液中升温至40-50℃搅拌30min至溶解；

步骤三：将步骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺的体系中，在40-50℃的温度下，反应1h；

步骤四：将反应后溶液降温至-5℃至5℃，搅拌析晶2-4h；

步骤五：离心或者过滤，收集母液；

步骤六：母液减压浓缩蒸出溶剂A；

步骤七：将所得浓缩液加碱性中和剂调pH至11-14；

步骤八：向步骤七所得溶液中加入4-6倍体积比溶剂C进行萃取分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品。

如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶剂A为甲醇、丙酮或者乙醇其中的任意一种。

如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶剂B为纯化水。

如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶剂C为甲苯、甲基异丁基酮或乙酸乙酯其中的任意一种。