[发明专利]一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法

权利要求书

1.一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)3,4-二苄氧基苯乙酮与溴化试剂在有机溶剂中溴化反应，得到中间体1；

(2)中间体1在有机溶剂中先和乌洛托品发生反应生成季铵盐，不分离，随后水解得到中间体2；

(3)中间体2在有机溶剂中，在金属催化剂和还原剂的作用下，还原羰基和脱除苄基得到中间体3；

(4)中间体3在溶剂中，用手性拆分剂进行拆分，得到中间体4；

(5)中间体4在溶剂中，用L-酒石酸成盐，得到目标产物重酒石酸去甲肾上腺素，

2.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溴化试剂为溴素、溴化铜、四丁基三溴化铵中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的3,4二苄氧基苯乙酮与溴化试剂的原料摩尔比为1:(1～2.5)；所述溴化反应的温度为20～40℃，反应时间为3～5h。

4.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溴化反应中的有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种或多种溶剂的混合物，用量为3,4-二苄氧基苯乙酮质量的5～10倍。

5.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，取代反应所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、乙酸乙酯、氯仿中的任意一种，用量为中间体1的5～10倍；水解所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；所述的中间体1与乌洛托品、盐酸的原料摩尔比为1:(1～2):(1～10)；所述取代反应的温度为20～40℃，反应时间为3～5h；所述水解反应的温度60～80℃，反应时间为1～2h。

6.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种；有机溶剂的用量为中间体2质量的5～20倍。

7.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述还原剂为氢气、甲酸胺中的任意一种；所述的催化剂为Pd(OH)₂、Pd/C、Pd/C中的任意一种；催化剂用量为中间体2质量的1％～10％；反应的压力为0.3～1.0MPa，反应的温度为30～60℃。

8.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，拆分过程中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种，用量为中间体3质量的10～20倍。

9.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，拆分过程中所用的拆分剂为L-酒石酸、D-酒石酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸中的任意一种，用量为中间体3质量的1～2倍；拆分温度为20～30℃，拆分时间为8～24h。

10.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，成盐过程中所用的溶剂为体积比为10:1的甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、异丙醇-水混合溶剂中的任意一种；用量为中间体4质量的5～30倍，L-酒石酸用量为中间体4质量的1～2倍，成盐温度为0～10℃，成盐时间为8～24h。