[发明专利]一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法

说明书

本发明涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，该方法以3,4‑二苄氧基苯乙酮为起始原料，依次进行溴化反应、取代反应得到中间体2，中间体2与还原剂和催化剂反应得到中间体3，再用D‑酒石酸拆分得到中间体4，最后与L‑酒石酸成盐得到重酒石酸去甲肾上腺素。本发明所使用的原辅料均价廉易得，反应过程中避免了使用剧毒易爆试剂，且整个反应路线适中、操作简便，反应条件温和、安全，所得成品重酒石酸去甲肾上腺素收率高，质量好，有利于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学药物合成技术领域，具体指一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法。

背景技术

重酒石酸去甲肾上腺素为肾上腺素能受体α、β-受体兴奋剂。以α-受体作用为主，与肾上腺素比较，其收缩血管与升压作用较强，并反射性地引起心率减慢，但兴奋心脏，扩张支气管作用较弱。主要用于抗休克，如因麻醉引起的休克、中毒性休克、心源性休克等。其最早由Hospira Inc.于1982年1月在美国上市。

目前，已有重酒石酸去甲肾上腺素合成路线文献报道较少，并且这些路线在工业化应用上都会存在一些问题，如起始原料价格昂贵不易得，工艺路线冗长，操作上繁琐，单元合成反应中会用到剧毒或着潜在爆炸危险的试剂等。

现有主要相关的合成路线报道如下：

(1)《化工技术与开发》梁大伟、王悦秋等人报道的路线中，以氯乙酰儿茶酚为起始原料，依次经过氨化、催化氢化、L-酒石酸拆分得到重酒石酸去甲肾上腺素。此路线虽然反应步骤较少但是收率很低，未保护的羟基直接进行后续反应容易氧化变质，导致终产品纯度偏低，质量达不到要求，故不适合工业化生产；

(2)美国专利US2774789报道了去甲肾上腺素消旋体的拆分方法，但并未提及消旋体的合成方法，因此借鉴意义不大；

(3)J Am Chem Soc报道了以邻苯二酚为起始原料，经氯乙酰氯傅克酰化、羟基乙酰化、溴代、盖布瑞尔反应，最后盐酸水解得到去甲酮盐酸盐，后续未提及去甲消旋体及成品的制备。此路线反应步骤较长且收率较低，后处理也较为繁琐，因此该方法工业化应用前景也不大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种生产成本低、反应路线短、反应安全性好且所得产物质量高的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：

(1)3,4-二苄氧基苯乙酮与溴化试剂在有机溶剂中溴化反应，得到中间体1；

(2)中间体1在有机溶剂中先和乌洛托品在一定温度和时间下发生反应生成季铵盐，不分离，随后在一定温度下水解一段时间得到中间体2；

(3)中间体2在有机溶剂中，在金属催化剂和还原剂的作用下，还原羰基和脱除苄基得到中间体3；

(4)中间体3在溶剂中，用一定的手性拆分剂进行拆分，得到中间体4(R-去甲肾上腺素)；

(5)中间体4在某种溶剂中，用L-酒石酸进行成盐，得到重酒石酸去甲肾上腺素，

优选地，步骤(1)中，溴化反应所述的溴化试剂为溴素、溴化铜、四丁基三溴化铵的任意一种，优选溴化铜；所述的3,4二苄氧基苯乙酮与溴化试剂的原料摩尔比为1:1～2.5；所述溴化反应的温度为20～40℃，反应时间为3～5h。