[发明专利]一种PEG修饰的氟化Cy7胶束及其合成方法和应用

说明书

本发明提供了一种PEG修饰的氟化Cy7胶束及其合成方法和应用，所述的PEG修饰的氟化Cy7胶束结构式如下：该胶束具有被动靶向能力，通过实体瘤的高通透性和滞留效应能够在肿瘤区域富集，且能在肿瘤过表达标志物谷胱甘肽的作用下双硫键被断开，疏水端FCy7‑SH释放出来，荧光和¹⁹F MRI信号恢复，新生成的化合物使得肿瘤区域通过¹⁹F MRI或荧光成像的方法进行显影成像，从而实现对肿瘤的诊断。

技术领域

本发明属于磁共振成像技术领域，具体涉及一种PEG修饰的氟化Cy7胶束 及其合成方法和应用。

背景技术

目前，一些具有代表性的影像技术已经用于临床实践，例如磁共振成像 (MRI)、荧光成像(FI)、超声成像(UI)和X射线计算机断层扫描(CT)。这些 技术展示了自己在灵敏度、空间分辨率等方面的优势，例如高灵敏度的FI有助 于实现实时成像和监控分子水平上的各种生物事件，但是，由于光在组织中的穿 透有限和散射，它无法提供三维组织细节。相比之下，MRI能够提供高质量的三 维软组织的信息并提供高空间分辨率图像，但其灵敏度相当低。因此，不同的合 理组合模态可能是更准确的诊断解决方案并克服使用单个成像模态遇到的严重 局限性。多模态MRI/FI纳米探针在提供高分辨率组织学信息和高敏感功能成像 已经显示出突出的优势。

肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本 身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也 包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。肿瘤微环境的 性质研究主要有三大类：缺氧、微酸环境及某些过表达的物质。三者相辅相成， 形成一个复杂的机制网络，对肿瘤的发展产生重要作用。肿瘤组织由于代谢异常，从而导致肿瘤细胞内存在较强的还原环境。肿瘤细胞内的还原物质如谷胱甘肽 (GSH)浓度(2-10mmol/L)是细胞外GSH浓度(2-20μmol/L)的1000倍左右， 因此对GSH的高效检测具有重要的临床意义。通过磁共振和荧光方法来快速、 准确的识别过表达的GSH，对肿瘤的早发现早治疗具有重要意义。对于GSH响 应的分子探针大多集中在荧光分子上，尽管其对GSH检测灵敏度可以达到皮摩 尔量级，但是对生物体中特别是肿瘤区域的GSH浓度的检测分析目前仍是一大难点。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种PEG修饰的氟化Cy7胶 束及其合成方法和应用，该胶束可使肿瘤区域通过¹⁹F MRI或/和荧光成像的方法 进行显影成像。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种PEG修饰的氟化Cy7胶束，其结构式如下：

上述PEG修饰的氟化Cy7胶束的合成方法，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，4-三氟甲基苯肼与3-甲基-2-丁酮发生环化反应，生成 式I化合物，反应式如下：

(2)在氮气保护下，式(I)化合物和1,3-丙磺酸内酯发生开环加成反应， 生成式II化合物，反应式如下：

(3)在NaH参与下，1,4-环己二醇与3-溴丙炔发生亲核取代反应，生成式 III化合物，反应式如下：

(4)式III化合物被氯铬酸吡啶盐氧化生成式IV化合物，反应式如下：

(5)式IV化合物与三氯氧磷发生氧化反应，生成式V化合物，反应式如下：

(6)在碱性条件下，式Ⅱ化合物和式V化合物发生Knoevenagel缩合反应， 生成式VI化合物，反应式如下：