[发明专利]一种连通多孔PHBHHx骨填充微球材料及其制备方法

说明书

本发明公开了一种连通多孔PHBHHx骨填充微球材料的制备方法：将PHBHHx加入二氧六环与去离子水混合溶液中加热溶解至澄清，得到PHBHHx溶液，加热搅拌条件下，滴入表面活性剂，乳化成乳液，将乳液低温保存进行热致相分离；将去离子水保存在冰箱中至温度稳定，然后放入冰块，形成冰水混合物；将低温保存的乳液放入冰水混合物中并保存在冰箱中两天，形成固液混合物；将固液混合物抽滤洗涤，收集滤渣并冷冻干燥。本发明的方法和传统油/油乳液制备的聚合物微球相比，通过在甘油中加入表面活性剂，结合热致相分离的方法，实现制备具有可控、稳定多孔结构的聚合物微球，提供了一条调控多孔聚合物基骨填充微球孔径和孔分布的新途径。

技术领域

本发明涉及一种可控制备具有连通多孔结构的PHBHHx骨填充微球材料及其制备方法，属于材料学技术领域。

背景技术

3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)是聚羟基脂肪酸酯材料的一种，来源于细菌，通过基因工程等技术，可以制备具有不同3-羟基丁酸和3-羟基己酸单体比例的PHBHHx。和传统不可再生的石油衍生聚合物相比，PHBHHx具有可持续性。由于其可生物降解、降解产物刺激性低、降解速率可调的特性，PHBHHx在组织工程、药物输送领域广受关注。

骨填充微球具有较高的比表面积，是一种传统的药物载体，也是一类新型的组织工程支架形态，其材料一般为生物陶瓷材料和可生物降解聚合物材料。在临床上应用骨填充微球具有诸多优势，微球可以经小切口进入骨缺损处作为骨支架，实现微创骨科手术；微球可以加入骨水泥中，改善骨水泥的机械性能并实现药物的靶向输送；微球可以通过皮下、静脉或靶向注射进入人体，同时搭载各类药物，实现靶向治疗和药物长效缓释。

目前制备骨填充微球的方法主要有喷雾干燥法、乳液蒸发法、微流体法、自组装法和化学聚合法。通过喷雾干燥法得到的微球粒径小，并且均一，但是在生产中难以控制微球的表面形貌和内部结构，药物释放和作为支架的治疗效果有限。在乳液蒸发法中，可以通过添加第三相改变微球的结构，但是由此得到的微球粒径分散性差，影响微球的骨支架治疗效果和载药能力。通过微流体法制备的微球粒径均一、形态可控，但是制备效率较低。可用于自组装法的材料有限。化学聚合法一般和乳液法联用制备微球，但是聚合反应的条件往往较极端，不利药物搭载，而且得到的微球杂质较多，需要复杂的纯化操作。热致相分离在聚合物基质内形成微纳米连通孔道的常用方法，但是只有通过改变聚合物溶液浓度和热致相分离温度才能改变孔道形态，这阻碍热致相分离应用于实际生产。

发明内容

本发明所要解决的技术为问题是：提供一种基于油/油乳液和热致相分离、具有可控连通多孔结构的PHBHHx骨填充微球的制备方法。

为了解决上述问题，本发明提供了一种连通多孔PHBHHx骨填充微球材料的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)：所述PHBHHx为3-羟基丁酸和3-羟基己酸的共聚物，将PHBHHx加入二氧六环与去离子水混合溶液中加热溶解至澄清，得到内油相：PHBHHx溶液；

步骤2)：将表面活性剂加热溶解于油相溶剂中搅拌至澄清，得到外油相；

步骤3)：加热搅拌条件下，在步骤1)制备的内油相中滴入步骤2)制备的外油相，乳化成乳液，将乳液低温保存进行热致相分离；

步骤4)：将去离子水保存在冰箱中至温度稳定，然后放入冰块，形成冰水混合物；

步骤5)：将低温保存的乳液放入冰水混合物中并保存在冰箱中两天，形成固液混合物；

步骤6)：将所述步骤5)制备的固液混合物抽滤洗涤，收集滤渣并冷冻干燥得到连通多孔PHBHHx骨填充微球材料。此微球以PHBHHx作为原材料，结合表面活性剂，具有可控孔道结构，可应用于组织工程与体内药物靶向输送和长效输送。