[发明专利]一种地拉韦啶及其中间体的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种地拉韦啶及其中间体的合成方法。本发明以对氟硝基苯为原料制备5‑甲磺酰胺基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸，原料廉价易得，反应条件温和，反应溶剂易于回收，大大降低了工艺成本。各步反应后处理与纯化简单，收率和安全性均较高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种地拉韦啶及其中间体的合成方法。

背景技术

艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)所导致传染性疾病。在HIV-1病毒复制周期中，逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)起着不可替代的作用，是抗HIV药物设计的重要靶点之一。在现有抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。地拉韦啶是美国法玛西亚普强公司开发，于1997年上市作为新型HIV-I型病毒的NNRTI，其化学名为1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶]-4-[5-[(甲磺酰基)氨基-1-氢-2-吲哚]羰基]哌嗪。5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸是地拉韦啶的关键中间体，其主要有以下合成路线。路线一：以对硝基苯肼和丙酮酸乙酯为原料生成化合物3，3在PPA作用下关环得到化合物4，4再经过氢氧化钠溶液水解、钯炭催化加氢、甲磺酰化得到7。该合成路线以对硝基苯肼为原料，通过5步反应以28.8％的总收率得到7。在钯炭催化加氢和甲磺酰化步骤中，分别使用了N,N-二甲基甲酰胺和吡啶作为溶剂，给后处理增加了困难。路线二：以对硝基苯胺为原料，经重氮化、成腙、环合、水解等四个步骤得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸，总收率为59％。该路线原料便宜易得，但是重氮化操作条件苛刻，后处理分离纯化较为复杂，不适合大量生产，且5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸还需进一步还原和甲磺酰化得到7。路线三：以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯为起始原料，经过钯炭催化加氢还原得到5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，在三乙胺作用下与甲磺酰氯反应得到5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，最后通过氢氧化钠溶液水解得到7。该合成路线虽然路线短，但使用了价格十分昂贵的5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯为起始原料，因此合成路线成本较高，不适合工业化生产。

因此，总的来说，目前所报道的合成路线存在原料价格昂贵、反应溶剂难以去除、反应条件苛刻、成本高和收率低等问题，因此地拉韦啶的合成工艺具有重要的研究意义。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种地拉韦啶及其中间体的合成方法。

本发明所提供的技术方案如下：

1)以对氟硝基苯(化合物1)为原料经取代反应得到对硝基苯肼(化合物2)；

2)以对硝基苯肼为原料与丙酮酸乙酯反应得到对硝基苯腙丙酮酸乙酯(化合物3)；

3)以对硝基苯腙丙酮酸乙酯为原料在多聚磷酸(PPA)的作用下环合得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物4)；

4)以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经钯炭催化加氢得到5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物5)；

5)以5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经甲磺酰化得到5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物6)；

6)以5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经水解得到地拉韦啶关键中间体5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物7)。

上述方法的具体路线如下：

反应a到f分别对比对应步骤1)到步骤6)。

上述反应中：