[发明专利]一种水飞蓟宾纳米混悬液、其冻干制剂及制备方法

说明书

本发明涉及一种水飞蓟宾纳米混悬液、其冻干制剂及制备方法，所述的水飞蓟宾纳米混悬液包括水飞蓟宾、稳定剂和水，所述的水飞蓟宾与稳定剂的质量比为1～10:1，所述的稳定剂为聚乙烯己内酰胺‑聚醋酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物和十二烷基硫酸钠的组合物，所述的聚乙烯己内酰胺‑聚醋酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物与十二烷基硫酸钠的质量比为1～5:1～5。本发明通过调节稳定剂的组成、制备方法及参数以优化纳米药物的粒径，最终制备的水飞蓟宾纳米混悬液，显著地提高了难溶性原料药水飞蓟宾的溶出度和生物利用度。

技术领域

本发明属于水飞蓟宾药物制剂技术领域，具体涉及一种水飞蓟宾纳米混悬液、其冻干制剂及制备方法。

背景技术

水飞蓟宾(Silybin，Sy)由菊科植物水飞蓟果实提取分离所得，属黄酮木质素类化合物，具有促进受损害细胞膜复原、保护正常肝脏细胞等功效，毒性小，不良反应轻微。其保肝机制为对肝脏细胞形成一层保护膜阻挡毒性物质、减小肝脏细胞被游离基破坏的机会、刺激蛋白质的合成促进肝脏细胞修复助长细胞新生等。

水飞蓟宾属于BBSⅡ类药物，水溶性差，生物利用度低，很大程度上限制了水飞蓟宾的应用。难溶性药物可以通过减小药物的粒径来增加药物的表面积，进而增加溶出度。纳米混悬液(Nanosuspension，NS)是在溶液中加入少量表面活性剂，用适当技术将药物粒子稳定在其所形成的分散体系中。NS制备过程中，需要使用适量的稳定剂来降低粒子的聚集速度以及选择适合的制备方法。另外，制备纳米混悬液后需要将其固化，一般采用冷冻干燥的方法进行固化，为了防止冷冻干燥过程水飞蓟宾纳米混悬液团聚，需要加入冻干保护剂。不同的稳定剂组成、不同的制备方法以及冻干保护剂对于纳米药物的稳定性、药物溶出性及生物利用度均有较大影响。因此，寻找合适的稳定剂、制备方法以及冻干保护剂对于制备具有良好临床应用前景的水飞蓟宾纳米混悬液剂至关重要。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种水飞蓟宾纳米混悬液，所述的水飞蓟宾纳米混悬液采用了特定的离子型稳定剂与非离子型稳定剂相结合作为稳定剂并进行适合的重量配比进行制备，所述稳定剂能够吸附在药物纳米晶体表面，从提供足够的空间位阻和静电排斥力两方面共同作用，有效防止粒子聚集，使得水飞蓟宾纳米混悬液具有更好的稳定性。

具体的，本发明提供一种水飞蓟宾纳米混悬液，所述的水飞蓟宾纳米混悬液包括水飞蓟宾、稳定剂和水，所述的水飞蓟宾与稳定剂的质量比为1～10:1，所述稳定剂为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)和十二烷基硫酸钠(SDS)的组合物，所述的soluplus与SDS的质量比为1～5:1～5。优选的，所述的水飞蓟宾与稳定剂的质量比为10:1，所述的soluplus与SDS的质量比为1:5。

本发明的第二目的在于提供前述水飞蓟宾纳米混悬液的制备方法。所述的制备方法为反溶剂沉淀法。

本发明所述的反溶剂沉淀法制备水飞蓟宾纳米混悬液的方法，包括如下步骤：(1)将稳定剂溶于水中，得到水相；将水飞蓟宾溶于有机溶剂中，得到有机相；(2)在超声粉碎作用下，将有机相滴入水相，完毕后除去有机溶剂，即得所述的水飞蓟宾纳米混悬液。优选的，步骤(1)中，所述的有机溶剂为无水乙醇，所述的无水乙醇与水的体积比为1:7-10；步骤(2)中，采用细胞超声粉碎机进行超声粉碎，超声的功率为65-260w，超声的时间为7-31min。

本发明的第三目的在于提供前述水飞蓟宾纳米混悬液制备的冻干制剂。根据本发明所述的冻干制剂，按如下方法制备得到：向水飞蓟宾纳米混悬液中加入冻干保护剂，经冷冻干燥，即得。所述的冻干保护剂优选为甘露醇，所述的甘露醇的添加量为水飞蓟宾纳米混悬液重量的5％。

本发明的有益效果为：