[发明专利]一种自组装短肽及其诱导局部麻醉药生物矿化制得的长效局部麻醉和镇痛药物制剂

说明书

本发明公开了一种自组装短肽及其诱导局部麻醉药生物矿化制得的长效局部麻醉和镇痛药物制剂，属于制药领域。本发明的短肽与局部麻醉药通过π‑π堆积作用结合，在碱性pH调节剂作为助剂的情况下诱导局部麻醉药发生生物矿化，形成均一的微米级别、可以注射的药物结晶。该药物结晶作为一种药物制剂，生物相容性好，能够有效延缓药物的释放速率，延长局部麻醉和镇痛效果，在制备具有长效局部麻醉和长效镇痛作用的药物中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种自组装短肽及其诱导局部麻醉药生物矿化制得的长效局部麻醉和镇痛药物制剂。

背景技术

局部麻醉药(简称局麻药)是一类离子通道阻断剂，能够通过阻断神经元细胞膜上的离子通道来抑制神经冲动的传递，从而达到麻醉和镇痛的效果。目前临床上使用的局部麻醉药几乎都是分子量300道尔顿左右的水溶性小分子药物，其扩散、吸收和清除速度快，在体内半衰期短，因此，单次注射局部麻醉药的麻醉镇痛效果一般只有几个小时，不能满足目前临床对长时间手术和术后镇痛的要求。

为了延长局部麻醉药物的持续时间，人们广泛研究了脂质-聚合物纳米颗粒、脂质体和水凝胶/微球复合物等载体材料来实现局部麻醉药物的缓释或控释。总的来说，这些研究大多集中在传统的包埋或嵌入式载药策略上，并没有解决局部麻醉药作为小分子水溶性药物的快速扩散问题，因此对局部麻醉药物镇痛持续时间的延长效果有限。

布比卡因脂质体是目前已获批在临床上使用的长效局部麻醉药物，主要用于术后伤口浸润麻醉。与盐酸布比卡因溶液相比，可显著降低疼痛视觉评分、减少阿片类药物用量、延长术后首次阿片类药物使用时间。但是由于脂质体的固有理化特点，布比卡因的包封率、载药总量有限，所以在较大的外周神经干阻滞中，其作用强度不高。另一个被批准的药物HTX-011，是采用聚原酸酯作为载体包载布比卡因和美洛昔康所得，目前已在美国和欧盟上市。由于局部麻醉的给药方式为神经周围注射给药，因此对材料的组织相容性、生物可降解性、局部刺激性具有很高的要求。但是HTX-011的合成工艺复杂，成本较高，同时其降解产物可能产生局部组织刺激性，限制了其应用。

因此，亟需开发出生物相容性好，合成工艺简单，且能够实现长效局部麻醉和镇痛的药物制剂。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种可诱导局部麻醉药生物矿化的自组装短肽，该自组装短肽与局部麻醉药通过π-π堆积作用结合，在碱性pH调节剂作为助剂的情况下形成微米级晶体，得到了具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物制剂。

本发明的第二个目的在于提供上述短肽在诱导局部麻醉药生物矿化中的用途。

本发明的第三个目的在于提供在碱性pH调节剂作为助剂的情况下，局部麻醉药与上述短肽联合使用在制备具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物中的用途。

本发明的第四个目的在于提供上述具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物制剂及其制备方法。

本发明提供了一种短肽，它的氨基酸序列包括：(A)_nB(Q-X)_mC(A)_n；其中A为不带电荷的氨基酸，n选自1-3的整数；B、C各自独立的选自带正电荷或负电荷的氨基酸且B、C所带电荷相反；(Q-X)_m表示Q与X交替排列，与B直接相连的为Q或X，Q和X的总数为m，m选自5-7的整数，Q为谷氨酰胺，X为苯丙氨酸或酪氨酸。

进一步地，所述不带电荷的氨基酸选自苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸，带正电荷的氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸，带负电荷的氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸。

进一步地，所述不带电荷的氨基酸选自苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺，带正电荷的氨基酸选自赖氨酸、精氨酸。

进一步地，它的N端和/或C端带有化学修饰；其中，N端化学修饰为乙酰化，C端化学修饰为酰胺化。