[发明专利]立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法

权利要求书

1.立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)碘代反应：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；

(2)酰胺化反应：化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；

(3)还原反应：化合物3经还原剂得到化合物4；

(4)偶联反应：第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；

(5)还原反应：化合物5经还原剂在路易斯酸的存在下还原、酸化剂酸化得到化合物6；

步骤(2)所使用的缩合剂为CDI或EDCI；有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；

步骤(3)所使用的还原剂为二异丁基氢化铝；

步骤(4)中，第一阶段，所使用的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，第一催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的混合试剂；第二阶段，第二催化剂为碘化亚铜；

步骤(5)中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸为六水氯化镍；酸化剂为盐酸。

2.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，化合物1、正丁基锂和碘的摩尔比为1.0:2.0～3.0:1.0～1.5。

3.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，化合物1与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。

4.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(2)中，化合物2、缩合剂、甲基甲氧基胺盐酸盐、有机碱的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～1.3:1.2～2.5。

5.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(2)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。

6.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5。

7.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(3)中，化合物3与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。

8.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(4)中，第一阶段，化合物4、碱、钯试剂、铜试剂、膦试剂、三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.0:2.0～2.5:0.02～0.05:0.1～0.15:0.04～0.1:1.2～1.5；第二阶段，化合物4、铜试剂、氨水的摩尔比为1.0:0.05～0.1:2.0～3.0。

9.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(4)中，第一阶段，化合物4与反应溶剂的体积比为1.0:8.0；第二阶段，化合物4与反应溶剂的体积比为1.0:7.0。

10.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，

步骤(5)中，化合物5、还原剂、路易斯酸的摩尔比为1.0:2.5～3.0:1.0～1.5。