[发明专利]立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，公开了立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；化合物3经还原剂得到化合物4；第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；化合物5经还原剂还原、酸化剂酸化得到化合物6。本发明的合成方法，其所使用的原料价格低廉、易得，反应条件温和，没有使用高危反应，所使用的设备要求简单，收率高，总成本较低，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法。

背景技术

干眼症也称为干燥性角膜结膜炎,是一种多因素引起的泪液和眼表疾病，可导致眼部不适、视觉障碍和泪膜不稳定等症状，并伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症。干眼症是一种慢性、并且通常是进行性病症。根据其原因和严重程度，干眼症有时并不能完全治愈。但在大多数情况下，干眼症的疾病管理可以很成功，通过施以适当的治疗手段，可以明显改善眼睛舒适度、缓解干眼症状、并且有时甚至可以获得更清晰的视力。

立他司特(Lifitegrast)是英国Shire制药公司原研，用于干眼病的体征和症状的治疗，商品名：Xiidra。美国FDA于2016年7月11日批准Shire公司的Lifitegrast滴眼液上市，是FDA批准的首个治疗干眼症的淋巴细胞功能相关抗原拮抗剂类新药，每日使用2次，每次相隔大约12小时。

立他司特由三个片段组成，其中一个关键片段就是5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，其结构式如下所示，

到目前为止，文献报道的合成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的方法主要有以下几类：

方法一是以3,5-二氯苯甲醛为原料，与2-氯乙胺盐酸盐缩合后再经氰基硼氢化钠还原，然后在三氯化铝存在下关环得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该方案虽然步骤简短，但是第二步反应温度高达185℃，一般的设备无法使用，只能用特殊的高温釜，不适合放大生产(ACS Medicinal Chemistry Letters 2012,3(3),203-206)。

方法二是以2,4-二氯苯乙腈为原料，用镍催化氢化得到2,4-二氯苯乙胺，再经乙酸酐乙酰化，在硫酸、醋酸存在下与多聚甲醛关环得到乙酰基保护的5,7-二氯四氢异喹啉，最后经盐酸水解得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该方案有个问题，第一步氢化还原氰基反应属于高危反应，容易出安全事故，生产上有较高的安全风险(专利公开号为CN111057003A)。

方法三是以3,5-二氯苯甲醛为原料，与2-氨基乙醛缩二甲醇缩合得到席弗碱，在硫酸中关环得到5,7-二氯异喹啉，再用二氧化铂氢化得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该路线的问题是第二步反应温度为140℃，温度较高，不利用放大生产，而且反应溶剂是浓硫酸，高温下非常危险。第三步是氢化反应属于高危反应，有较大的安全隐患，(Journal of Medicinal Chemistry 1980,23(5),506-511)。

综合来说，目前合成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的方法存在着一定的局限性，大批量生产安全风险较高。

发明内容

本发明解决的技术问题

当前的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法不适合放大生产、生产存在安全风险的问题。