[发明专利]一种改进的Rhodomyrtone制备方法

权利要求书

1.一种改进的Rhodomyrtone(I)制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：

(1)以间苯三酚为起始原料，在Lewis酸的作用下发生傅克酰基化反应，经后处理A得到式II所示的化合物；所述的傅克酰基化反应是在二氯乙烷和硝基甲烷的混合溶剂中进行；

(2)将步骤(1)制得的式II所示的化合物在碱性条件下与碘甲烷发生甲基化反应，经后处理B得到式III所示的化合物；

(3)将步骤(2)制得的式III所示的化合物在还原剂的条件下发生还原反应，经后处理C得到式IV所示的化合物。所述的反应温度是在-30～-10℃中进行；

(4)将步骤(3)制得的式IV所示的化合物发生过渡金属催化的Michael加成和酸介导的环化反应，经后处理D得到V所示的化合物；所述的过渡金属催化的Michael加成和酸介导的环化反应是在酸性混合溶剂中进行；

(5)将步骤(4)制得的式V所示的化合物在Lewis酸的作用下发生Fries重排反应，经后处理E得到式I所示的目标化合物；所述的Fries重排反应在高沸点溶剂甲苯或二氯乙烷中进行。

2.如权利要求1所述的式II所示的Rhodomyrtone关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的Lweis酸为三氯化铝、氯化锌或三氟化硼中一种或一种以上的组合；所述的傅克酰基化反应温度为40～80℃，反应时间为5～10小时；所述的二氯乙烷和硝基甲烷混合溶剂的比例为5∶1～10∶1。

3.如权利要求1所述的式III所示的Rhodomyrtone关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱为甲醇钠或氢氧化钠；所述的甲基化反应温度为40～60℃，反应时间为2～8小时。

4.如权利要求1所述的式IV所示的Rhodomyrtone关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的还原剂为二异丁基氢化铝或红铝；所述的反应时间为1～2小时。

5.如权利要求1所述的式V所示的Rhodomyrtone关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的过渡金属催化剂为镍催化剂，优选为Ni(PPh₃)₄、Ni(PPh₃)₂Cl₂、Ni(OAc)₂、高氯酸镍六水合物；所述的过渡金属催化的Michael加成反应温度为35～45℃，反应时间为5～8小时；所述的酸介导的环化反应的酸为对甲苯磺酸或甲磺酸；所述的酸介导的环化反应温度为60～70℃，反应时间为8～10小时；所述的酸性混合溶剂为四氢呋喃和无水醋酸，比例为4∶1～6∶1。

6.如权利要求1所述的式I所示的Rhodomyrtone的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述的Lweis酸为四氯化钛或三氟化硼；所述的Fries重排反应温度为80～100℃，反应时间为2～3小时；所述的Fries重排反应的高沸点溶剂为二氯乙烷或甲苯。

7.如权利要求1～6之一所述的式I所示的Rhodomyrtone及其关键中间体的制备方法，其特征在于：

所述后处理A为：将反应液缓慢加入到饱和酒石酸钾钠和冰水的混合溶液中淬灭，剧烈搅拌，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次经热水洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，所得浓缩液溶于乙酸乙酯，搅拌条件下滴加石油醚，加毕后缓慢析晶，即得到相应的目标产物；

所述后处理B为：用1mol/L盐酸调节反应液的pH值至5～6，减压旋蒸去除溶剂甲醇，加入饱和亚硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相依次经1mol/L氢氧化钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，即得到相应的目标产物；

所述后处理C为：用1mol/L盐酸调节反应液的pH值至5～6，升至室温，加入水和乙酸乙酯，剧烈搅拌至分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，即得到相应的目标产物；

所述后处理D为：用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值至5～6，乙酸乙酯萃取，依次用热水洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，所得浓缩液溶于二氯甲烷，搅拌下滴加石油醚，析晶，即得到目标产物；

所述后处理E为：将反应液缓慢加入到饱和酒石酸钾钠和冰水混合溶液中淬灭，剧烈搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相依次用1mol/L氢氧化钠溶液洗涤、氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，所得浓缩液溶于二氯甲烷，搅拌下滴加石油醚，加毕后缓慢析晶，即得到目标产物。