[发明专利]一种改进的Rhodomyrtone制备方法

说明书

本发明公开了一种改进的Rhodomyrtone制备方法，涉及化学合成技术领域，本发明的一种改进的Rhodomyrtone制备方法在傅克酰基化、甲基化、还原反应、Michael加成和酸介导的环化反应、Fries重排反应过程中，对各反应的条件及其后处理方式进行了有效优化，克服了现有合成方法中需使用硅胶柱层析分离、使用大量易爆及有毒溶剂、总产率低、且仅适用于几十或几百毫克规模的制备等问题，使得到的Rhodomyrtone无需硅胶柱层析分离、总产率高(34.6％)、纯度高(99.8％)、且适用于放大规模制备。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种改进的Rhodomyrtone制备方法。

背景技术

Rhodomyrtone，化学名：6，8-二羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2，2，4，4-四甲基-4，9-二氢-1H-氧杂蒽-1，3(2H)-二酮，是一种从传统中草药桃金娘(Rhodomyrtustomentosa)中分离得到的酰基间苯三酚类化合物。据文献报道，Rhodomyrtone是一种新型的天然抗生素，具有显著而广谱的抗菌活性，且作用机制不同于已上市的现有抗生素类药物。目前，该化合物已进入临床研究阶段，用于治疗寻常痤疮(Antibiotics，2021，10，108)。同时，发明人等前期研究发现，Rhodomyrtone可显著地抑制单纯疱疹病毒I型、单纯疱疹病毒II型、水痘-带状疱疹病毒和巨细胞病毒感染所引起的疾病(CN 110279688 A)。与已上市的抗病毒药物阿昔洛韦等比较，Rhodomyrtone表现出相当的抗病毒活性，但其抗病毒的作用机制不同，有望解决现有上市药物的耐药问题。因此，Rhodomyrtone在治疗细菌、病毒感染所引起的相关疾病中具有良好的应用前景。然而，天然来源的Rhodomyrtone含量较低，且存在分离困难和周期长的问题。因此，开发化学合成法制备Rhodomyrtone具有重要的应用价值。

目前，关于Rhodomyrtone合成方法的文献和专利较少。2013年，Maier等首次公开报道了Rhodomyrtone的合成路线(Tetrahedron，2013，69，8559)。如合成路线1所示，该路线以间苯三酚2为起始原料，经乙酰化、甲基化和去乙酰化反应得到中间体6。随后，化合物6先后经Knoevenagel缩合、Michael加成和酸介导的环化反应得到中间体9。最后，化合物9在四氯化钛的作用下，以二氯甲烷为溶剂，以40％的产率，经硅胶柱层析分离得到Rhodomyrtone(1)。此路线总共需要8步反应，其中最长线性步骤为7步，总产率仅为0.033％。此外，该路线使用了大剂量的易爆溶剂硝基甲烷和有毒溶剂苯，部分步骤需经硅胶柱层析分离纯化，这些因素均不利于规模化生产。

合成路线1：

2015年，Maier等在上述路线的基础上开发了两条Rhodomyrtone的新合成路线，如合成路线2和3所示。遗憾地是，较第一代合成路线，这两条路线在合成步骤和产率方面均未得到明显改善。其中，合成路线1总共需要8步反应，总产率为0.037％；合成路线2总共需要10步反应，总产率仅为0.025％。此外，合成路线1和2中多步反应使用了硅胶柱层析分离，甚至是采用了制备薄层色谱法进行分离纯化，具有较大的应用局限性。

合成路线2：

合成路线3：

2019年，发明人公开了Rhodomyrtone的新合成路线(CN 110279688 A)，如合成路线4所示，该路线以间苯三酚2为起始原料，经异戊酰基化和甲基化反应得到中间体20，化合物20经还原、Michael加成和酸介导的环化反应得到中间体9。参考Maier等的合成工作，由化合物9以35％的产率得到Rhodomyrtone。该路线的合成步骤仅需5步反应，总产率为12％。然而，该路线仍存在大量使用易爆溶剂硝基甲烷，以及需要采用硅胶柱色谱进行分离纯化等问题，不利于中试放大和工业化规模生产。