[发明专利]一种微通道连续流制备氯沙坦的方法

权利要求书

1.一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）将2-氰基-4’-甲基联苯的乙酸溶液与溴代丁二酰亚胺的乙酸溶液分别泵入微通道反应器中混合反应，无催化剂下紫外光引发，保持温度为65~115℃，停留时间为60~180s反应，反应液淬灭后经旋蒸、重结晶后得到2-氰基-4’-溴甲基联苯纯品；

2）将步骤1）制备得到的2-氰基-4’-溴甲基联苯纯品与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑溶于甲苯中，同时配制NaOH和TBAB的混合水溶液，将上述配制的甲苯溶液和混合水溶液分别泵入微通道反应器进行反应，保持温度为70~95℃，反应停留时间为90~210s反应，反应完成后进行分离得到淡黄色甲苯相，该有机相不做进一步后处理，加硼氢化钠和甲醇后室温搅拌至反应完全，加适量去离子水析晶后得到2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(2′-氰基-联苯基-4-)甲基咪唑粗品；

3）将步骤2）制备得到的粗品烘干，直接加入有机溶剂配制成溶液；同时配NaN₃和Et₃N•HCl的混合水溶液，将上述两种溶液分别泵入微通道反应器中进行四氮唑环加成反应，保持温度为130~160℃，反应停留时间为45-120min，背压阀压力为8～12bar反应，反应完成后通过萃取分离得到淡黄色固体，即氯沙坦粗品；

4）步骤3）制备得到的氯沙坦粗品经甲醇重结晶后得到氯沙坦纯品。

2.如权利要求1所述的一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，其特征在于紫外光照射所采用的紫外光为200～450nm紫外光。

3.如权利要求1所述的一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，其特征在于步骤1）中的2-氰基-4’-甲基联苯的乙酸溶液的浓度为0.10~ 0.40mol/L，溴代丁二酰亚胺的乙酸溶液的浓度为0.10~0.50mol/L，2-氰基-4’-甲基联苯和溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1.00:1.00～1.25。

4.如权利要求1所述的一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，其特征在于步骤2）中配制的甲苯溶液中的2-氰基-4’-溴甲基联苯纯品与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的摩尔比为1.00:1.00~1.20，2-氰基-4’-溴甲基联苯纯品的浓度为0.50~1.00mol/L；配制的混合水溶液中NaOH和TBAB的摩尔比为1.00:0.10~0.50，NaOH浓度为0.50~2.00mol/L。

5.如权利要求1所述的一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，其特征在于步骤3）中的有机溶剂为甲苯、氯苯、正丁醇或二甲苯，2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(2′-氰基-联苯基-4-)甲基咪唑粗品的浓度为0.10~0.50mol/L；混合水溶液中的NaN₃和Et₃N•HCl的摩尔比为1.00:0.50~1.50，NaN₃的浓度为0.50~4.00mol/L。

6.如权利要求1或5所述的一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，其特征在于步骤3）中2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(2′-氰基-联苯基-4-)甲基咪唑粗品与NaN₃的摩尔比为1.00:1.00～2.00。

7.如权利要求1所述的一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，其特征在于步骤2）和步骤3）中的微通道反应器的内径为0.50-5.00mm。