[发明专利]一种微通道连续流制备氯沙坦的方法

说明书

本发明公开了一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，具体包括如下步骤：将溶于乙酸的2‑氰基‑4’‑甲基联苯和NBS分别泵入微反应器进行自由基溴化反应，光引发后得到它的溴化产物；将该产物与2‑丁基‑4‑氯‑5‑甲酰基咪唑溶于甲苯中，同时配制NaOH和TBAB的水溶液，两种溶液分别泵入微反应器进行N‑烷基化反应，反应得到的粗品重结晶后加入有机溶剂配成溶液；同时配制NaN₃和Et₃N·HCl的水溶液，两种溶液分别泵入微反应器进行四氮唑反应，反应得到的粗品重结晶后得到氯沙坦纯品。本发明采用微通道强化反应过程，相比传统工艺，避免了化学引发剂的使用，提高了化学选择性，缩短反应时间，降低能耗，提高生产效率；降低了危险性，该连续流制备方法具有潜在的工业化价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种微通道连续流制备氯沙坦的方法。

背景技术

氯沙坦钾作为最早上市的治疗心血管疾病药物，具有降压效果好，副作用小等特点，自上市以来一直是作为治疗高血压的一线药物，中间体氯沙坦的合成也受到广泛关注，其化学结构如下：

目前，合成氯沙坦的方法主要有以下几种：

Suri Babu Madasu等(Org Process Res Dev，16(2)：2025-2030)以2-氰基-4’-甲基联苯和2-丁基-4氯-5-甲酰基咪唑为原料，经溴化反应、N-烷基化反应、还原反应和四氮唑环加成反应得到；

徐进宜等(中国药物化学杂志，8(4)；271-276)以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，经四氮唑环加成反应、三苯甲基保护、溴化反应、N-烷基化反应、还原反应和去保护得到，该工艺操作繁琐，而且需要保护和脱保护步骤，增加生产成本且降低反应收率；

Robert D.Larsen等(J Org Chem,59(21)：6391-6394)报道了另一种方法，使用2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑和对溴苄溴为起始原料，经N-烷基化反应、还原反应、Suzuki偶联和脱保护反应得到氯沙坦，在偶联反应中需要钯催化，且难回收，工业应用受到限制。

文献中报道的制备氯沙坦的方法，要么反应时间长，要么操作繁琐，要么安全隐患大。微通道反应器具有分子间扩散快、比表面积大、传热传质高、操作本质安全等优点，经过不断研究、设计，并反复试验及改进，提供一种适合工业化生产的方法。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种微通道连续流制备氯沙坦的方法。

为达到上述面对，提出以下技术方案：

一种微通道连续流制备氯沙坦的方法，包括如下步骤：

1)将2-氰基-4’-甲基联苯的乙酸溶液与溴代丁二酰亚胺的乙酸溶液分别泵入微通道反应器中混合反应，无催化剂下紫外光引发，保持一定温度和停留时间反应，反应液淬灭后经旋蒸、重结晶后得到2-氰基-4’-溴甲基联苯纯品；

2)将步骤1)制备得到的2-氰基-4’-溴甲基联苯纯品与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑溶于甲苯中，同时配制NaOH和TBAB的混合水溶液，将上述配制的甲苯溶液和混合水溶液分别泵入微通道反应器进行反应，保持一定温度和停留时间反应，反应完成后进行分离得到淡黄色甲苯相，该有机相不做进一步后处理，加硼氢化钠和甲醇后室温搅拌至反应完全，加适量去离子水析晶后得到2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(2′-氰基-联苯基-4-)甲基咪唑粗品；

3)将步骤2)制备得到的粗品烘干，直接加入有机溶剂配制成溶液；同时配NaN₃和Et₃N·HCl的混合水溶液，将上述两种溶液分别泵入微通道反应器中进行四氮唑环加成反应，保持一定温度和停留时间反应，反应完成后通过萃取分离得到淡黄色固体，即氯沙坦粗品；