[发明专利]一种法维拉韦中间体羟基物的纯化方法

说明书

本发明提供了一种法维拉韦中间体羟基物(式Ⅱ)的纯化方法，所述方法包括：向羟基物(式Ⅱ)溶液中加入有机溶剂A和无机碱水溶液，分液，保留水相；调节水相pH值至酸性，加入有机溶剂B，分液，收集有机相；收集的有机相中加入水，减压浓缩，降温析晶，过滤得羟基物(式Ⅱ)。该纯化方法可以得到高纯度的结晶性羟基物(式Ⅱ)游离碱(非成盐形式)固体，解决了羟基物(式Ⅱ)呈油状物而不易得到固体的问题，其纯度可达99.6％，且收率高(均在70％以上)。同时，该纯化工艺操作简单，便于工业化放大，具有十分良好的产业化前景。

技术领域

本发明涉及药物纯化领域，具体涉及一种药物中间体的纯化方法，特别涉及一种法维拉韦中间体羟基物(式Ⅱ)的纯化方法。

背景技术

法维拉韦(式Ⅰ)，其化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是由日本富山化工制药公司开发的靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。法维拉韦(式Ⅰ)的作用机制主要是进入体内后在一系列细胞磷酸激酶的作用下，生成其核苷类似物三磷酸的形式，从而干扰病毒的复制和转录。研究发现法维拉韦(式Ⅰ)在体外或体内对多种RNA病毒有良好的抑制活性，有望开发并应用于多种病毒感染的治疗，具有良好的市场前景。

6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(简称羟基物，式Ⅱ)是合成原料药法维拉韦(式Ⅰ)的高级中间体，其通过一步水解反应即可转为法维拉韦(式Ⅰ)，化学反应方程式如下：

若羟基物(式Ⅱ)的纯度低，无疑将会增大法维拉韦(式Ⅰ)成品除杂的难度；与此同时，羟基物(式Ⅱ)并不容易固化，易于成为油状物，溶剂的包裹将会导致投料的不准确，从而导致化学反应工艺的不稳定性。故获得高纯度的固态羟基物(式Ⅱ)是技术问题解决的难度所在。

富士胶片富山化学株式会社公开了专利CN201510024656.1，该专利背景技术中明确了本领域公认的难题，即“6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(式Ⅱ)可溶于水和多种有机溶剂，因此不易通过简便操作，以高收率从反应混合物中分离”，因此其选择采用羟基物(式Ⅱ)和有机胺成盐的方式获得羟基物有机胺盐(式Ⅲ)。该处理工艺可以得到羟基物有机铵盐(式III)(该专利并未记载具体的纯度数据)，但后续制备法维拉韦(式Ⅰ)涉及的水解工艺还需设法去除加入的有机胺以获得游离的羟基物(式Ⅱ)，增加了法维拉韦(式Ⅰ)不必要的生产成本，而且使用了摩尔当量的有机胺，有机胺价格昂贵，且有机胺的使用同时增大了废水处理的成本。

富山化学工业株式会社公开了专利CN201180053816.5，其采用新的化学反应制备得到羟基物(式Ⅱ)，但前体化合物(式Ⅳ)结构复杂需要诸多化学反应才能制备得到，且该制备方法需要采用离子交换树脂DOWEX过柱进行纯化处理，限制了该技术的产业化放大。

发明内容

本发明提供了一种法维拉韦中间体羟基物(式Ⅱ)的纯化方法。该纯化方法可以得到高纯度的结晶性羟基物(式Ⅱ)游离碱(非成盐形式)固体，解决了羟基物(式Ⅱ)呈油状物而不易得到固体的问题，其纯度可达99.6％，收率高(均在70％以上)。该纯化工艺操作简单，便于工业化放大，具有十分良好的产业化前景。

本发明采取的技术方案为：

一种法维拉韦中间体羟基物(式Ⅱ)的纯化方法，所述方法包括：

①向羟基物(式Ⅱ)溶液中加入有机溶剂A和无机碱水溶液，分液，保留水相；

②调节水相pH值至酸性，加入有机溶剂B，分液，收集有机相；

③收集的有机相中加入水，减压浓缩，降温析晶，过滤得羟基物(式Ⅱ)；

所述有机溶剂A、有机溶剂B任意选自与水不互溶的有机溶剂C。