[发明专利]订书肽、其制备方法及其制药用途

说明书

本申请涉及生物医药领域，特别涉及订书肽、其制备方法以及制药用途。具体地，本申请涉及一种订书肽，其包含选自以下的主链氨基酸序列：(a)如IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列；(b)与SEQ ID NO:1具有至少80％、86.7％或93％序列同一性的氨基酸序列；或(c)与SEQ ID NO:1相比具有1个、2个或3个氨基酸残基的添加或置换的氨基酸序列；所述订书肽的主链的第i位与第i+3位的氨基酸残基、或第i位与第i+4位的氨基酸残基、或第i位与第i+7位的氨基酸残基通过连接子偶联成环，所述连接子包含至少一个氨基酸；所述i为大于或等于1的整数。所述订书肽可用于治疗与IL‑17A过度表达相关的疾病。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，特别涉及订书肽、其制备方法以及制药用途。

背景技术

白介素-17A(IL-17A)是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，其作用于炎症调控过程下游的多种细胞、介导不同的生理过程并产生相应的生物学效应。研究发现，IL-17A与多种自身炎症性疾病(AID)和自身免疫性疾病(AD)(例如银屑病(PsO)、强直性脊柱炎(AS)、类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、多发性硬化病(MS)和克罗恩病(CD))相关，可以作为治疗这些疾病的靶点。

近年来，多肽药物成为药物行业里发展最快的领域之一。相比于小分子药物，多肽药物拥有更高的靶标亲和力和更低的系统毒性，但是多肽由于缺乏蛋白骨架支撑，更容易在溶液中失去天然的结构构象从而导致活性降低。此外，多肽相比于蛋白具有更小的尺寸，虽然使其获得了更高的生物膜穿透性，但是也带来了许多成药性上的阻碍，例如在循环系统中更容易被酶解和被肾小球过滤。

发明概述

本发明的目的之一，在于提供一种以IL-17为靶点的多肽药物。发明人通过酰胺化反应在IL-17A的亲和多肽HAP上引入不同种类的氨基酸连接子，构建了一系列订书修饰的HAP。相比于线性HAP，所述订书修饰的HAP在螺旋结构的稳定性、靶标亲和力和/或抗酶解能力等方面可以得到改善，有潜力成为靶向IL-17的多肽抑制剂药物，由此提供了下述发明。

在一个方面，本申请提供了一种订书肽，其包含选自以下的主链氨基酸序列：

(a)如IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列；

(b)与SEQ ID NO:1具有至少80％、86.7％或93％序列同一性的氨基酸序列；或

(c)与SEQ ID NO:1相比具有1个、2个或3个氨基酸残基的添加或置换的氨基酸序列；

其中所述订书肽的主链的第i位与第i+3位的氨基酸残基、或第i位与第i+4位的氨基酸残基、或第i位与第i+7位的氨基酸残基通过连接子偶联成环，所述连接子包含至少一个氨基酸；

所述i为大于或等于1的整数，优选地为小于或等于8的整数。

在另一个方面，本申请提供了制备所述订书肽的方法，其包括以下步骤：

(1)提供所述连接子和所述订书肽的主链；

(2)利用所述连接子将所述订书肽的主链的第i位与第i+3位的氨基酸残基、或第i位与第i+4位的氨基酸残基、或第i位与第i+7位的氨基酸残基偶联成环。

在又一个方面，本申请提供了一种包含所述订书肽的药物组合物，其包含所述的订书肽。

进一步地，本申请还提供了所述订书肽在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与IL-17A过度表达相关的疾病。

发明详述

术语定义