[发明专利]具有抗肿瘤活性的七肽及其制备方法和应用

说明书

本发明提供具有抗肿瘤活性的七肽及其制备方法和应用，属于制药技术领域。七肽为具有式(Ⅰ)结构的化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐或前药。七肽采用Fmoc化学的固相合成法以较高的收率及效率合成得到，其中脱Fmoc保护为20％哌啶DMF溶液，缩合试剂为HATU，缩合过程中所用的碱为DIPEA。通过MTT法筛选了该类七肽对结肠癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞的细胞毒活性，它们的IC₅₀值为0.18‑22.16μM，具有较好的抗肿瘤活性，在相应药物的研制上有一定的应用前景。

技术领域

本发明涉及属于制药技术领域，具体涉及具有抗肿瘤活性的七肽及其制备方法和应用。

背景技术

癌症，又称恶性肿瘤，已成为严重威胁世界各国人民身心健康的重大疾病之一。世界卫生组织2019年的报告显示，在183个国家中，70岁之前由于癌症死亡的人数在其中112个国家排名第一或第二，在其中23个国家排名第三或第四。根据GLOBOCAN2020估计，2020年全球新增癌症病例和死亡病例分别约为1930万和1000万(不包括非黑色素瘤皮肤癌)，癌症新增病例逐年增加，预计2040年全球新增癌症病例将达2840万，比2020年增加47％。由于癌症治疗的严峻形势，迫切需要开发更加高效、低毒的抗癌新药。

多肽是由氨基酸分子以肽键相连的有机化合物，其分子质量一般为1-10kDa，介于小分子和生物大分子之间。由于多肽具有高度的识别特异性、亲和力及水溶性好等优点，多肽的研究越来越受科研工作者的重视。七肽是指含有七个氨基酸残基的多肽。在合成天然环肽mavacyocines的合成过程中，我们发现了一类含环丙基氨基酸残基且具有良好抗肿瘤活性的新颖七肽，因此特出本发明。

发明内容

本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供具有抗肿瘤活性的七肽及其制备方法和应用，该类七肽对结肠癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞具有细胞毒活性。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

具有抗肿瘤活性的七肽，所述七肽为具有式(I)结构的化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐或前药，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、磺酸基、巯基、烷氧基、任何碳链、任何碳环及任何杂环、-(CH₂)_k-杂环基；其中k是1到6的整数；L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆和L₇各自独立地选自氢或甲基。

优选地，所述七肽为下述七肽1-10或其药物上可接受的盐或前药。

本发明还提供具有抗肿瘤活性的七肽的制备方法，采用Fmoc化学的固相合成方法合成，包括以下步骤：

(1)将第一个氨基酸AA-Fmoc与CTC树脂偶联：将氨基酸AA-Fmoc、碱collidine溶于DCM中得混合反应液，将混合反应液加入到CTC树脂中并振荡1～2h，滤掉反应液，再分别用DMF、DCM各洗涤树脂两次，得到Fmoc-AA-CTC树脂；

(2)脱Fmoc保护基团：将Fmoc-AA-CTC树脂用体积浓度为20％的哌啶DMF溶液振荡3～10min，滤掉反应液，再分别用DMF、DCM各洗两次，得AA-CTC树脂；