[发明专利]具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物及合成方法和应用

说明书

本发明公开了具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物，化学式为[Zn(BQTC)]Clsubgt;2/subgt;，属于医药领域，主要解决的是现有技术的肺癌顺铂类药物耐药性的技术问题。其合成方法具体如下：1,4,7‑三叔丁氧羰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷、7‑羟基庚酸、1‑乙基‑3(3‑二甲基丙胺)碳二亚胺和吡啶反应得到化合物1；化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH，反应生成黄色化合物2；化合物2中加入HCl/二氧六环溶液和CHsubgt;2/subgt;Clsubgt;2/subgt;，反应生成黄色配体BQTC；配体BQTC和氯化锌配位反应得白叶藤锌(II)配合物。所述白叶藤碱锌配合物靶向抑制人肺腺癌耐顺铂株A549R的生长，体内抑瘤实验显示，白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)对荷人肺腺癌耐顺铂株A549R的裸鼠模型具有良好的抑瘤效果，抑制率高达55.9％，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地说，它涉及具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物及其合成方法。本发明还涉及所述白叶藤锌(II)配合物的应用。

背景技术

顺铂类药物在临床癌症化疗上取得非常明显地成效，但是其耐药性制约了它的疗效和长期使用(Guo,Z.；et al.Chem.Soc.Rev.,2013,42:202–224.)。因此，急需开发一种克服顺铂耐药性的非铂类抗肿瘤药物。此外，锌元素拥有良好的配位几何环境和灵活多变的配位数，作为人体中含量仅次于铁的必要的微量元素，参与DNA及RNA聚合酶的合成，对维持体内蛋白质的结构和功能有着至关重要的作用，且锌配合物也体现出良好的抗癌活性。因此，迫切需要开发出一种高效、低毒的锌金属抗癌配合物。

发明内容

本发明的目的之一是提供具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物。

本发明的目的之二是提供具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物的合成方法。

本发明的目的之三是提供具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物在制备抗肺癌药物中的应用。

本发明的第一个目的，通过下述技术方案实现：具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物，化学式分别为[Zn(BQTC)]Cl₂(Zn(BQTC))，其化学结构式如下式所示：

本发明的第二个目的，通过下述技术方案实现：具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：

(1)分别称取1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、7-羟基庚酸、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)和吡啶(pyridine)，反应得到黄色化合物1；

(2)分别称取化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH，溶解于二甲基乙酰胺溶液(DMA)中反应生成黄色化合物2；

(3)化合物2中加入HCl/二氧六环溶液(HCl/dioxane)和CH₂Cl₂(DCM)，反应生成黄色配体BQTC；

(4)称取配体BQTC和氯化锌(II)，溶解于有机溶剂中，在45-80℃下进行配位反应12-72h，得黄色的目标产物白叶藤锌(II)配合物Zn(BQTC)。

本发明的合成路线如下：

所述步骤(1)中，1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、7-羟基庚酸和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)的摩尔比为1:1.2:2。反应条件为在70.0℃下反应16.0小时。

所述步骤(2)中，化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH的摩尔比为1:1.2:5。反应条件为在100.0℃下反应3.0小时。