[发明专利]一种阿普米司特片剂及其工业化制备方法

说明书

本发明公开了一种阿普米司特片剂及其工业化制备方法，该片剂组成包含：活性成分、稀释剂、崩解剂、抗结晶剂、润滑剂和包衣剂；所述活性成分阿普米司特占片剂重量的10％～20％；所述稀释剂选自喷雾干燥乳糖、微晶纤维素M200、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮XL‑10中的一种或多种；所述抗结晶剂选自羟丙纤维素L、羟丙纤维素SL、聚维酮K12中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁；所述包衣剂为胃溶型薄膜包衣粉，本发明制备的多批次片剂稳定性提升显著，提供了更稳定的阿普米司特片，制备工艺简单可控、综合生产成本低、适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种阿普米司特片剂及其工业化制备方法。

背景技术

阿普米司特，英文名称为Apremilast，化学名称为S-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮，分子式为C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量为460.50,化学结构式如下：

阿普米司特是一种小分子磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，能够调节胞内促炎与抗炎因子作用，减轻关节肿胀并改善关节部位生理机能。阿普米司特片由美国Celgene公司开发，2014年3月首次在美国批准上市，商品名用于活动性银屑病关节炎的患者以及准备接受光疗或全身性治疗的中至重度斑块状银屑病患者，应用科室为风湿免疫科和皮肤科。

银屑病是免疫反应失控所致的皮肤慢性炎性疾病，全球患病人数超过1.25亿。与欧美国家1％～3％的患病率相比，我国银屑病的患病率相对较低。1984年我国流行病学调查估计当时发病率为12/10万，2010年丁晓岚等关于我国六省市银屑病流行病学调查发现,银屑病的总患病率升高到0.59％,总标化患病率为0.47％,其中银屑病初发年龄为4～78岁,其中40岁以前发病占67％。2017年，据全国银屑病流行病学调查显示，我国约有650万银屑病患者，发病率为0.47％(与前述相同)，是1984年的3倍。这意味着过去近30年间，我国的银屑病发病率有明显上升。由于我国人口基数较大，故银屑病患者绝对数多，加之银屑病病程慢性迁延、人口寿命延长，患者的数量正在逐年增加。银屑病关节炎(PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病，是一种免疫调节的皮肤科疾病并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。过去十年间，治疗手段虽然取得了一定进展，但仍然有相当部分中重度患者因为经济负担过重未获得有效治疗。目前银屑病性关节炎市场上的药物一般是抗TNF类药物，这种药物具较大副作用，导致患者出现严重不良反应。阿普米司特片为该种疾病患者提供了一种经济有效的治疗选择。

阿普米司特原料为白色至类白色结晶性粉末，熔点为153.0℃-156.0℃，几乎无引湿性，在乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶，在甲醇中极微溶解，在水、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚中几乎不溶，属于典型的难溶性药物。专利W02013119607(A3)公开了一种采用羟丙甲纤维素和甲基纤维素修饰的阿普米司特药物制剂，但溶出时间长，释放速度慢；现有公开的阿普米司特片剂制备方法操作复杂，不便于工业化大规模生产；如采用湿法制粒工艺制备阿普米司特片剂，工艺复杂，涉及中间产品干燥过程，生产效率低，成本高，在放大生产中不易控制，产品稳定性存在隐患。

发明内容

本发明针对阿普米司特原料难溶于水，属于难溶性药物的特点，并针对原料微粉后制备的制剂长期放置后因原料的逐渐聚集导致溶出度有下降趋势，杂质数量有增加趋势等难点，以及微粉化后粉末流动性显著降低，直接压片过程物料缺乏流动性和可压性等问题，选择科学的辅料及可工业化制备方法，制备了一种长期溶出度稳定性显著提高的质量稳定的阿普米司特片。本发明的处方组成和制备工艺简便，适合工业化大生产，制备的阿普米司特片优于目前商业化上市产品的稳定性。