[发明专利]一种炎症小体选择性抑制剂及其合成方法和应用

说明书

本发明公开一种炎症小体选择性抑制剂及其合成方法和应用。其中炎症小体选择性抑制剂具有式I所示结构。本发明的抑制剂能够用于选择性抑制寡聚化核苷酸结合结构域样受体3炎症小体，从而治疗与NLRP3炎症小体激活相关的疾病，尤其是能够显著改善阿尔兹海默病模型小鼠的病理症状和多发性硬化症模型小鼠的临床症状。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种炎症小体选择性抑制剂及其合成方法和应用。

背景技术

NOD样受体3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)是NLRP3炎症小体的关键受体，在炎症小体激活中发挥重要作用。NLRP3炎症小体的激活分为两步，病原相关模式分子先通过其模式识别受体激活核因子κB通路，促进炎症因子前体蛋白表达，然后再通过NLRP3复合体形成，招募胱天蛋白酶1切割这些前体蛋白，释放具有活性的炎症因子。NLRP3炎症小体激活将导致IL-1β和IL-18等促炎细胞因子表达和分泌增加，随之在多发性硬化症、炎症性肠病、阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病和痛风等疾病的进展过程中发挥重要作用。

作为潜在的疾病干预靶点，至今已经开发了数种针对NLRP3炎症小体抑制剂。例如，中国专利申请CN113164763A、CN112424207A、CN111793011A等公开了各种对NLRP3炎症小体具有抑制作用的小分子制剂。不过，目前仍存在开发一种简单、高效、低成本的制备方法以及具有选择性抑制NLRP3炎症小体激活的抑制剂的需求。

背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

为解决现有技术中的技术问题，本发明提供一种能够选择性抑制NLRP3炎症小体，进而治疗阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化症的选择性抑制剂。具体地，本发明包括以下内容。

本发明的第一方面，提供式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、络合物或前药，

其中：

R¹选自H、取代或未取代的C1-12烷基和苯基；

R²包括H或取代或未取代的C1-12烷基。

优选地，R¹＝H，R²＝CH₂CH₃，或R¹＝CH₃，R²＝CH₃，或R¹＝C₆H₅，R²＝CH₃或R¹＝CH₃，R²＝CH₂CH₃。

根据本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、络合物或前药，优选地，所述R¹和R²的基团相同或不同。

根据本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、络合物或前药，优选地，其为(E)-2-氨基-N-((2-乙氧基-4-羟基苯并[d][1,3]二氧杂环戊二醇基)亚甲基)-3-羟基丙酰肼。

本发明的第二方面，提供根据第一方面所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、络合物或前药的制备方法，其包括以下步骤：

(1)使式II的化合物与水合肼在第一溶剂中反应，得到式III的第一中间体，