[发明专利]一种蒽醌磺酰基螺环衍生物的制备和抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一种蒽醌磺酰基螺环衍生物，以1,4‑二羟基蒽醌为原料，在其1,4‑号位接上两个磺酰基，通过亲核取代反应在1号位合成具螺环的HXN6衍生物。经过MTS法对合成的蒽醌磺酰基螺环衍生物HXN6进行体外抗肿瘤活性实验，实验结果表明，衍生物HXN6的活性表现高于蒽醌母核，显示出优越的抗肿瘤活性，其对DU‑145的ICsubgt;50/subgt;20μM，说明通过引入硫原子烷基链和螺环结构作为主要的药效基团，不仅大幅提高了化合物的脂溶性，也显著提高其生物活性。此外，化合物HXN6可以一定程度上诱导细胞凋亡，共聚焦药物追踪显示HXN6可以大量进入细胞质并造成细胞核皱缩变形。

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种蒽醌磺酰基螺环衍生物的制备和抗肿瘤应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康和导致死亡的主要原因。利用化学合成药物治疗恶性肿瘤的方法称化疗，在临床应用广泛。蒽醌类药物是常用抗癌药。但其在具高效抗癌作用的同时，心脏毒性等副作用也较大。此外，蒽醌药物易产生耐药性，从而限制了其更广泛的应用。因此，开发新一代蒽醌类药物或对己存在的蒽醌进行结构改造，进而发现高效、低毒及低耐药的备选药物分子是本发明的研究方向。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是合成一类蒽醌类化合物，并能提高其生物利用度和抗肿瘤活性，且合成方法简便，后处理简易，成本低廉的一种方法。本发明解决的另一技术问题是提供上述蒽醌磺酰基螺环衍生物的制备方法和在制药中的应用。

为实现上述目的，本发明采用了以下的技术手段：

一种蒽醌磺酰基螺环衍生物，分子式为C₃₇H₂₅ClF₂N₂O₅S：具有为以下结构式：

所述的蒽醌磺酰基螺环衍生物，以1,4-二羟基蒽醌为原料，在1,4-号位接上磺酰基后再通过亲核取代反应合成具有螺环结构的衍生物，反应的方程式如下：

所述的1,4-号位接上磺酰基是按以下方法进行：称取252.85mg的1,4-二羟基蒽醌溶于4.8ml乙腈中，加热至回流后加入0.74ml三乙胺和604.99mg的2,4-二氟-5-氯苯磺酰氯，反应2h后加入7.2ml水冷却后析出淡黄色晶体，过滤、烘干淡黄色晶体后得中间产物。

所述的亲核取代反应按以下方法进行：称取661.37mg中间产物溶于27.4ml二氯甲烷中，然后加入109.34mg的(R)-螺环二胺，在室温下搅拌1h，再加入粗硅胶旋干上柱。

所述上柱的条件为体积比V_二氯甲烷：V_石油醚＝2:1。

所述的亲核取代反应的条件是在氢氧化钾、氢氧化铜、氯化铜催化条件下反应1小时后，反应液加入二氯甲烷淬灭反应，而后过柱。

所述的蒽醌磺酰基螺环衍生物在制备拓扑异构酶II抑制剂中的应用。

所述的蒽醌磺酰基螺环衍生物在制备癌症治疗药物中的应用。

所述癌症为前列腺癌、肝癌、鼻咽癌细胞。

所述前列腺癌由前列腺癌细胞DU-145引起。

本发明获得的有益效果是：

(1)提供了蒽醌磺酰基螺环衍生物HXN6。

(2)提供了蒽醌磺酰基螺环衍生物HXN6的制备方法。

(3)制备出的蒽醌磺酰基螺环衍生物HXN6对DU-145细胞有明显的抑制作用。

(4)蒽醌磺酰基螺环衍生物的制备方法简单易行。