[发明专利]一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将4‑氯‑2‑氟苯甲醛经过硝化得到4‑氯‑2‑氟‑5‑硝基苯甲醛，在反应的过程中加入硝酸钾和硫酸等，将4‑氯‑2‑氟‑5‑硝基苯甲醛在水合肼的存在下，生成6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑，接着再用三甲基氧鎓四氟硼酸甲基化得到6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑，经过还原得到6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺；本发明的制备方法减少了毒性试剂和潜在的爆炸危险，提高了操作便利性。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法。

背景技术

6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的分子式为其合成不易，目前已有相关文献报道了以下路线：

该路线从化合物A出发，通过与亚硝酸钠关环，然后甲基化，再通过还原拿到目标化合物。

该路线反应第一步收率较低，且需要柱层析；该路线反应第二步需要用到碘甲烷，具有毒性；而且NaH与DMF混合，具有潜在的爆炸性，反应危险性高；且反应收率很低，需要柱层析，价格昂贵。

发明内容

本发明的目的在于提供一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑 -5-胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：

S1，将4-氯-2-氟苯甲醛和硝酸钾进行硝化反应得到4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛，在反应的过程中加入无机酸，反应溶剂为水；

S2，将述步骤得到的4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛在水合肼的存在下，生成6- 氯-5-硝基-1H-吲唑，反应溶剂为DMF；

S3，接着再用甲基化试剂甲基化得到6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，反应温度为室温；

S4，将上述步骤得到的6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑经过氯化铵和铁粉还原得到6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。

所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，其步骤S1中的无机酸为硫酸，盐酸和磷酸中的一种。

所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，其步骤S1具体为：向 1000mL的三口反应瓶中加入500mL浓硫酸，降温至0～5℃后，再加入50g 4- 氯-2-氟苯甲醛，再分批缓慢加入31.84g硝酸钾，保持温度在0～5℃搅拌1小时，TLC中控反应完毕，将反应液加入到冷的清水中，搅拌30分钟后，过滤，滤饼干燥得到50g的淡黄色固体4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛水合物。

所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，其步骤S2具体为：在 500mL的三口瓶中加入20.0g 4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛水合物，5.88g水合肼和200mL的DMF，然后室温搅拌12小时，自然降温至室温，TLC中控反应完毕，将反应液倒入1000mL的清水中搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得到13.78g纯度为96.5％的淡黄色固体6-氯-5-硝基-1H-吲唑。

所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，其步骤S3中的甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸或者碘甲烷。其中三甲基氧鎓四氟硼酸收率明显优于碘甲烷，因此优选为三甲基氧鎓四氟硼酸。