[发明专利]一种二萜类衍生物及其制备方法与镇痛药物、小脆柄菇发酵得物及其乙酸乙酯萃取液

说明书

本发明公开了一种二萜类衍生物及其制备方法与镇痛药物、小脆柄菇发酵得物及其乙酸乙酯萃取液，属于医药化学技术领域。该二萜类衍生物为化合物1至化合物10中的任意一种，上述二萜类衍生物的制备方法是将经小脆柄菇的发酵得物经乙酸乙酯萃取后所得的乙酸乙酯萃取液进行硅胶柱层析，随后再经过中压液相色谱分离，将所得的子组分按不同的洗脱和分离方式进行制备，所得的二萜类衍生物纯度高，具有一定的镇痛活性。此外，本申请的制备原料包括上述二萜类衍生物的镇痛药物具有较高效的镇痛效果，其镇痛活性与临床广泛使用的镇痛药物吗啡相当。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，具体而言，涉及一种二萜类衍生物及其制备方法与镇痛药物、小脆柄菇发酵得物及其乙酸乙酯萃取液。

背景技术

国际疼痛研究学会在2020年重新将疼痛定义为：与实际或潜在组织损伤相关，或类似的令人不愉快的感觉和情感体验。这一新的定义着重强调了疼痛的复杂性(与实际或潜在的组织损伤有关)。世界卫生组织估计，全球约30％的成年人长期忍受疼痛的折磨。疼痛不仅会影响患者的睡眠、食欲，还会改变患者的精神状况以及心理健康等，严重降低患者的生活质量。由于疼痛的类型多样、机制复制，其治疗难度相对较大。目前常见的治疗方法包括物理治疗和药物治疗。

临床实践中物理治疗疗效十分有限，一般慢性疼痛大多数需要长期用药，要常用的镇痛药物(非甾体类抗炎药、阿片类等)副作用较多，因此开发一种更加安全有效的镇痛药物一直是疼痛领域研究的热点话题。近年来，随着天然药物的发展，天然产物被认为是研究潜在新药的重要来源，具有研发治疗急性和慢性疼痛新药的广阔前景。

guanacastane二萜类衍生物，有着独特的5/7/6三环碳骨架，是一种主要存在于真菌中天然产生的二萜类化合物的一个小家族。自2000年科学家们从Daphnopsis americana树支上的真菌提取物中分离出第一个guanacastane二萜guanacastepene A以来，已鉴定出超过74种天然存在的guanacastane二萜类衍生物，其中一些化合物具有多种生物活性，包括抗菌、抗真菌、细胞毒活性。这种独特的5/7/6三环碳骨架和良好的生物活性也引起了合成化学家的广泛关注。但因其少量的存在，对其生物活性的研究并不全面。

目前，虽国内外学者内外学者对guanacastane二萜类衍生物及其应用研究取得了一定进展，但还需要进行深入研究。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的之一在于提供10种首次从小脆柄菇发酵得到的发酵得物中分离出的全新二萜类衍生物。

本发明的目的之二在于提供一种上述二萜类衍生物的制备方法。

本发明的目的之三在于提供一种经上述制备方法得到的发酵得物和/或乙酸乙酯萃取液。

本发明的目的之四在于提供一种制备原料包括上述二萜类衍生物、发酵得物或乙酸乙酯萃取液。

本申请可这样实现：

第一方面，本申请提供一种二萜类衍生物，该二萜类衍生物为化合物1至化合物10中的任意一种，化合物1至化合物10的化学结构式依次为：

第二方面，本申请提供如前述实施方式的二萜类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将小脆柄菇的发酵得物经乙酸乙酯萃取后所得的乙酸乙酯萃取液进行硅胶柱层析，硅胶柱层析的条件包括：以氯仿-甲醇为洗脱剂，按氯仿与甲醇的体积比依次为100:0、18-22:1、8-12:1、4-6:1以及0:1的比例进行梯度洗脱；