[发明专利]一种普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶胺的制备方法。本方法以4‑酰基哌啶为起始原料，先与3‑取代丙基甲基醚反应后，在催化剂作用下构建酰胺基，最后，经酰胺键水解得到中间体1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶胺。通过本方法制得的目标产品具有较高的收率及纯度，且可有效避免现有技术中复杂危险操作，操作安全、简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法。

背景技术

琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代选择性、高亲和力5-羟色胺4(5-HT₄)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FDA批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。其化学结构式如下：

目前关于普芦卡必利的制备公开的方法较多，如专利CN1164233A(CN1071332C)、CN103664912B及文献普卡必利的合成,《药学与临床研究》,2011,Aug；19(4):306-307等中，以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸为起始物料或关键中间体和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺反应制得。合成路线如下所示：

专利CN108976216A则通过多步反应制得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛后与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。合成路线如下所示：

类似的，专利CN109232544A则通过多步反应制得(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇后与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。合成路线如下所示：

由上可知，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在多种合成策略中均被用作制备普芦卡必利的关键中间体。其化学结构式如下所示：

根据起始物料以及伯氨基构建方式的不同，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法主要包括以下几种：

①以4-哌啶酮或通过其烷基化所得到的1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为原料，与氮源(氨气的有机溶液、甲酸铵、盐酸羟胺)成亚胺后经氢源(催化氢化、金属氢化物、甲酸)还原制得目标产品。

具体的，专利CN102898356B以4-哌啶酮盐酸盐一水合物为起始物料，在碱性条件下与1-取代-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，最后在氨气的有机溶液中，在氢气以及催化剂(Raney Ni和/或Pd/C)的作用下，反应制得目标产品。该路线高压反应条件更为难控，需使用高成本重金属催化剂钯碳，同样给原料药普卡必利带来重金属残留的风险。合成路线如下所示：

专利CN103193699B则以4-哌啶酮为起始物料，在K₂CO₃的碱性条件下与1-溴-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，最后在甲酸/甲酸铵体系中，110℃回流反应8h后制得目标产品。但该工艺需要高温长时间反应，能耗较高，同时由于目标产品的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物，纯化的难度较大。合成路线如下所示：