[发明专利]4-(二羟乙酰-L-丝氨酸)-戈舍瑞林及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种新的化合物及其制备方法和用途；具体涉及新的化合物为4‑(二羟乙酰‑L‑丝氨酸)‑戈舍瑞林，和含有重量百分比少于1％4‑(二羟乙酰‑L‑丝氨酸)‑戈舍瑞林的戈舍瑞林长效制剂，以及所述4‑(二羟乙酰‑L‑丝氨酸)‑戈舍瑞林在戈舍瑞林长效制剂的杂质检测中作为对照品的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及新的化合物及其制备方法和其应用，所述新的化合物为4-(二羟乙酰-L-丝氨酸)-戈舍瑞林。

背景技术

戈舍瑞林(Goserelin)是一种合成的、促黄体生成素释放激素的类似物，长期使用可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，停药后可逆。男性患者在第一次用药后21天左右，睾酮浓度可降低到去势后的水平，在每28天用药1次的治疗过程中，睾酮浓度一直保持在去势后的浓度范围内、这种睾酮抑制作用可使大多数的前列腺肿瘤消退，症状改善。女性患者在初次用药后21天左右，血清雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。这种抑制与激素依赖性的乳腺癌、子宫内膜异位症相关。

目前，上市的戈舍瑞林长效注射剂剂型为一种长效的植入剂，作用时间可维持一个月或三个月。戈舍瑞林的长效注射剂血药浓度较为平稳，但植入剂注射需要特殊的设备，以及专业的人员进行给药。其次，植入剂对患者的创伤较大，所以顺应性较差。因此，开发戈舍瑞林长效微球制剂等改良长效注射剂是很有必要的，现已有相关国内产品研究及申报。

戈舍瑞林长效制剂虽临床使用多年，但仍常见各种副反应，如皮疹、偶见注射部位轻度淤血；男性患者可有潮红、性欲下降、乳房肿胀及触痛、骨骼疼痛暂时性加重、尿道梗阻、脊髓压缩等反应；女性患者有潮红、多汗、性欲下降、头痛、抑郁、阴道干燥、出血、乳房大小变化；子宫内膜异位症者用药后可出现不可逆的闭经。

药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，将直接关系到上市药品的质量及安全性。通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够极大增强对药用活性物质的杂质的管理。对药用活性物质的杂质监控要求建立质量标准，确立合适的分离与检测条件，使杂质能得到很好控制；在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要为液相色谱法等。

戈舍瑞林长效注射剂常常会采用聚丙交酯/乙交酯(poly Lactide-co-glycolide，PLGA)作为长效释放辅料，PLGA已经药监部门批准为可用于人体的药物输送系统载体材料，被广泛用于缓释长效注射剂的研究中。戈舍瑞林在制备长效制剂及其长期存储期间，对于戈舍瑞林在添加辅料后及其存储期间相关杂质产生的研究缺乏，临床使用相关产品急需对杂质成分研究发现。

发明内容

本发明的目的在于提供新的化合物及其制备方法和用途。具体涉及新的化合物为4-(二羟乙酰-L-丝氨酸)-戈舍瑞林。

本发明提供的具体化合物如下：化合物为4-(二羟乙酰-L-丝氨酸)-戈舍瑞林，产品序列：H-Glp-His-Trp-Ser(Glycolyl-Glycolyl)-Tyr-D-ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-AzaGly-NH₂，具有如下结构式：

所述化合物可以采用以下方法制备：

步骤1：称取戈舍瑞林中加乙交酯，加DMF溶剂，室温下反应。

步骤2：将步骤1反应液经制备型高效液相色谱分离，以磷酸水溶液-乙腈为流动相，乙腈比例20％～40％梯度洗脱，收集特定保留时间的色谱峰，保留相关洗脱液。

步骤3：取反相硅胶用甲醇混匀，搅拌，匀浆装柱，用纯化水置换出甲醇，将步骤2获得洗脱液用蠕动泵加入反相硅胶色谱柱，调节蠕动泵转速，待步骤2获得的洗脱液全部通过色谱柱后，关闭蠕动泵。打开蠕动泵，以甲醇洗脱色谱柱，收集全部通过色谱柱的甲醇液。旋转蒸发获得液体。