[发明专利]修饰的铁基纳米材料、铁基纳米脂质体及其抗肿瘤的应用

说明书

本发明提供了一种修饰的铁基纳米材料、铁基纳米脂质体及其抗肿瘤的应用，所述修饰的铁基纳米材料由铁基纳米材料与双亲性分子通过螯合作用形成双亲性铁基纳米材料，所述双亲性分子为修饰有能螯合在所述铁纳米材料表面的基团的双亲性高分子。该修饰的铁基纳米材料能嵌入脂质体的双分子层中，提高过氧化氢和羟基自由基在磷脂双分子层内的扩散速率，增强膜内脂质过氧化反应，高效诱导肿瘤细胞铁死亡。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种修饰的铁基纳米材料、铁基纳米脂质体及其抗肿瘤的应用。

背景技术

化学药物疗法是人类斗争癌症的主要手段，但其存在副作用严重、特异性较差和易产生耐药性等问题。铁死亡是一种新型的非凋亡程序性死亡，是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，主要依赖于铁介导的氧化损伤和随后的细胞膜损伤，由过度的脂质过氧化所引起，它与各种类型肿瘤的发生和治疗反应有关。铁元素积累、自由基增加、脂肪酸供应、脂质过氧化是诱导铁死亡的关键。

诱导肿瘤细胞铁死亡还能够逆转肿瘤耐药，增强化疗疗效。同时，化疗药物通过清除谷胱甘肽、积累ROS、富集铁和抑制GPX-4等手段能够增强铁死亡。

脂质过氧化是自由基介导的链式反应，分为引发、传播和终止三个阶段。在引发阶段，不饱和脂肪酸上烯丙位的氢原子被羟基自由基、铁离子对、铁氧物种和脂氧合酶等夺走，形成脂质自由基。在传播阶段，脂质自由基与氧气形成脂质过氧自由基，夺走另一脂质分子的烯丙位氢原子形成脂质过氧化物。然而，生物膜中不饱和脂质的碳链端(碳碳双键)主要存在于脂质双分子层内部，且生物膜双分子层的疏水性允许非极性氧气分子的自由扩散，其限制了亲水极性小分子和离子的扩散，除此之外，反应活性极强的羟基自由基几乎会与临近的所有分子快速反应，寿命仅1ns左右，难以扩散进入疏水的脂质双分子层启动脂质过氧化反应。

因此，提高脂质双分子层内羟基自由基的含量是高效启动生物膜脂质过氧化反应的重要策略。目前，能够激活铁死亡的铁基材料难以富集在生物膜的双分子层间，难以高效启动脂质过氧化反应，需要较高的铁剂量才能抑制肿瘤(例如，ferumoxytol的起效剂量达到10mg/kg)，存在引发正常组织氧化损伤的风险。因此，设计高效诱导铁死亡且具有安全性的新材料，有望推动新型抗肿瘤药物的开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种诱导肿瘤细胞铁死亡的修饰的铁基纳米材料，其能嵌入脂质体的双分子层中，提高过氧化氢和羟基自由基在磷脂双分子层内的扩散速率，增强膜内脂质过氧化反应，高效诱导肿瘤细胞铁死亡。

为了实现上述目的，本发明的一方面，提供一种修饰的铁基纳米材料，所述修饰的铁基纳米材料由铁基纳米材料与双亲性分子通过螯合作用形成双亲性铁基纳米材料，所述双亲性分子为修饰有能螯合在所述铁纳米材料表面的基团的双亲性高分子。

本发明中，所述能螯合在所述铁基纳米材料表面的基团选自羧基、巯基、羟肟基、羰基和磷酸基的一种或多种。

本发明中，所述双亲性高分子选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或多种。

本发明中，所述铁基纳米材料(铁核)为自身或经修饰后可分散在有机溶剂中以成膜的铁类物质。

在一实施方式中，所述铁基纳米材料选自铁纳米颗粒、铁纳米片、铁-有机框架、铁-羰基配合物、五(三氟化磷)合铁和四亚硝基铁的一种或几种。

在一实施方式中，所述铁纳米颗粒选自能够合成纳米材料的铁形式。

在一优选的实施方法中，所述铁纳米颗粒选自无定型铁、FeO、Fe₂O₃、Fe₃O₄、FeO(OH)、FeS、Fe₂S₃、Fe₃S₄和FeS₂中的一种或多种。