[发明专利]一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，具有如式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

其中：

R₁为氢原子和氰基中的一种；R₂为氢原子和氰基中的一种；

R为其中R₃、R₄和R₅独立选自氢原子、卤素、氟原子、硝基、甲氧基、三氟甲基或二甲氨基；连接位置为芳环中取代基及杂原子除外的任意位置。

2.根据权利要求1所述的一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的代表性化合物如下所示：

3.根据权利要求1所述的一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。

4.权利要求1-3任意一项所述的一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

1)以截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为原料反应得到中间体Ⅰ；

其中，中间体Ⅰ为

2)以步骤1)所得中间体Ⅰ与3-巯基-1,2,4-三氮唑为原料，反应并纯化得到中间体Ⅱ；

其中，中间体Ⅱ为

3)以步骤2)所得的中间体Ⅱ与各种取代芳基丙烯酸反应，纯化，得到如式Ⅰ所示结构的含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物。

5.根据权利要求4所述的一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；反应条件为在室温下反应4-6h；所述截短侧耳素与对甲苯磺酰氯摩尔比为1：1.1步骤2)中，反应所用溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求4所述的一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；反应具体步骤为：各种取代的芳基丙烯酸在缩合剂和碱的条件下进行活化30min，再加入中间体Ⅱ反应6-10h；所述缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；所述碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。

7.权利要求1-3任意一项所述的含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗耐药菌药物制剂中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物为治疗耐药菌感染引起的感染性疾病的药物。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物制剂为单独使用或与可药用的赋形剂、稀释剂混合制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、预混剂或微丸剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂。

10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-3任意一项所述的含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。