[发明专利]一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含1,2,4‑三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，属于医药化学领域。该类化合物以截短侧耳素、不同取代丙烯酸为原料，在催化剂作用下，以3‑巯基‑1,2,4‑三氮唑为连接体，合成了一类未见报道的具有抗耐药菌活性的含1,2,4‑三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物。该合成方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试和安全性评价表明该类具有抗耐药菌活性的含1,2,4‑三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物有较好的抗耐药菌活性和安全性，因此可应用于治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病，具有很好的医药开发价值。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

截短侧耳素是由担子菌纲侧耳属Pleurotus mutilus.和PleurotusPasseckerianus菌发酵液中分离提取到的白色晶体，是一种三环二萜类化合物，其分子式为C₂₂H₃₄O₅。据研究显示，它对革兰氏阳性菌具有良好的抑制作用。截短侧耳素抗菌类药物与其他已上市的抗菌药物不同，它作用于细菌核糖体肽酰转移中心(PTC)，干扰tRNA与P-位点和A-位点结合，从而抑制蛋白质的合成。而由于PTC的高度保守性，使其耐药性较低。因此，截短侧耳素类抗菌药物对耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性。

含氮杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。其中三唑环是一种具有良好抗菌活性的基团，可作为优势片段用于抑菌药物的研发。

芳基丙烯酸类化合物被报道普遍具有良好的抗菌活性，如肉桂酸等被广泛利用作为食品添加剂和医药中间体，由于其出色的抗菌活性，常用于新型抗生素的开发。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，治疗耐药菌感染引起的感染性疾病。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，具有如式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

其中：

R₁为氢原子和氰基中的一种；R₂为氢原子和氰基中的一种；

R为其中R₃、R₄和R₅独立选自氢原子、卤素、氟原子、硝基、甲氧基、三氟甲基或二甲氨基；连接位置为芳环中取代基及杂原子除外的任意位置。

优选地，所述含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的代表性化合物如下所示：

优选地，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。

本发明还公开了上述一种含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包含如下步骤：

1)以截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为原料反应得到中间体Ⅰ；

其中，中间体Ⅰ为