[发明专利]一种莫诺匹拉韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种式(I)所示的莫诺匹拉韦的合成方法，包括以下步骤：在反应溶剂中，化合物(V)在脂肪酶的作用下与酯化试剂发生酯化反应生成化合物(I)，即莫诺匹拉韦；所述的酯化试剂为异丁酸乙烯酯、异丁酸2‑丙烯酯中的至少一种，所述的脂肪酶为Novozym435脂肪酶。本发明中，化合物(V)与酯化试剂经酶催化转化为目标产物莫诺匹拉韦(I)，产物收率高，反应过程绿色环保。

一、技术领域：

本发明涉及医药中间体的合成领域，特别涉及一种莫诺匹拉韦的合成方法。

二、背景技术：

结构如式(I)所示的β-D-N4羟基胞苷-5'-异丙酯是一种广谱抗病毒药，具有良好的耐受性，其作用机制是广谱RNA病毒通过阻断RNA的抑制活性特别是抑制SARS-CoV-2复制的聚合酶来阻止病毒的传入。该药商品名为莫诺匹拉韦(Molnupiravir)，由埃默里大学研发。该药于2021年10月28日获美国食品药品监督管理局(即FDA)批准上市。

目前已经报道的合成莫诺匹拉韦(I)的合成方法主要如下：

专利WO2019113462A1是以尿苷为原料，经过丙酮保护、5-位羟基的选择性酯化、三氮唑偶联、羟胺化反应、脱保护等五步反应，经过复杂的结晶得到莫诺匹拉韦。

N.Vasudevan等人则以胞苷为原料，相比于尿苷来说，胞苷是一种相对价格便宜、容易获得的原料，他们通过醋酸羟胺先进行羟胺化反应，再使用Novozym435脂肪酶对5-位羟基进行酯交换反应。或者调整反应顺序两步合成了目标产物莫诺匹拉韦(ChemComm,2020,56:13363-13364)。

TamasBenkovics等人以呋喃糖为原料(ChemRxiv,2020:1-5)，经过5-位选择性酯化反应，偶联，羟胺化三步合成了目标产物莫诺匹拉韦。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种反应路线简单、反应条件温和、产品收率高、适合大规模生产的莫诺匹拉韦的合成方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(I)所示的莫诺匹拉韦的合成方法，包括以下步骤：在反应溶剂中，化合物(V)在脂肪酶的作用下与酯化试剂发生酯化反应生成化合物(I)，即莫诺匹拉韦；所述的酯化试剂为异丁酸乙烯酯、异丁酸2-丙烯酯中的至少一种，所述的脂肪酶为Novozym435脂肪酶；其反应式如下所示：

作为优选，所述反应溶剂为醚类溶剂；进一步优选所述醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环四氢呋喃中的至少一种。所述反应溶剂的体积用量以化合物(V)的质量计优选为10-20mL/g。

作为优选，所述化合物(V)与脂肪酶的投料质量比为1：0.01～0.5，更优选为0.05～0.15，最优选1:0.1。

作为优选，所述化合物(V)与酯化试剂的投料摩尔比为1：0.8～5，更优选为1:1～2.5，最优选1:2。

作为优选，酯化反应的温度是20～70℃，更优选是55～65℃。

作为优选，酯化反应的时间为1～4h，更优选为2～3h。

本发明在酯化反应完成后，所得反应混合物通过简单后处理即可得到目标产物，所述后处理方法为：所得反应混合物进行过滤，滤液用乙酸乙酯萃取、水洗涤，分层分离，水相再用乙酸乙酯萃取多次，TLC监测直至水相中无产物为止，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，脱溶，得到莫诺匹拉韦。

作为优选，所述莫诺匹拉韦的合成方法还包括以下步骤：