[发明专利]COX-2抑制剂与化疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种确保抗肿瘤药物有效释放和肿瘤蓄积的小分子双前药纳米粒，其特征在于，原料组成包括：COX-2抑制剂、酸酐和化疗药物；所述COX-2抑制剂为塞来昔布，所述化疗药物为吉西他滨；

所述双前药的结构式如式II所示：II。

2.根据权利要求1所述的小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，包括下述过程：

1）先将COX-2抑制剂与酸酐化学催化得到中间体，然后将化疗药物与中间体进一步反应得到两亲性小分子双前药；其中，COX-2抑制剂与酸酐化学催化得到中间体的过程为：将COX-2抑制剂、酸酐、DMAP按照1:1~4:0.02~0.1的摩尔比溶解于有机溶剂1中，在N₂保护的条件下置于40℃~90℃油浴中磁力搅拌反应12~30 h，得反应液，将反应液沉淀到盐酸水溶液中继续搅拌，并用有机溶剂1萃取反应液，合并有机层并用氯化钠溶液洗涤，干燥、浓缩、分离、纯化获得中间体；

2）将化疗药物与中间体进一步反应得到两亲性小分子双前药：将中间体、DMAP、化疗药物溶于有机溶剂1中，冰浴条件下缓慢加入EDCI，在N₂保护下4℃~30℃磁力搅拌反应12~36h；反应结束后采用有机溶剂1萃取，经氯化钠溶液洗涤，收集有机层并浓缩、分离纯化、真空干燥后制备得到产物CXB-GEM两亲性小分子双前药；其中，中间体、DMAP、化疗药物和EDCI的摩尔比1:0.05~0.2:1~2.5:0.8~1.5；所述有机溶剂1为无水吡啶、无水四氢呋喃、无水N,N二甲基甲酰胺、无水二氧六环、无水二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种；

3）两亲性小分子双前药在低速磁力搅拌下自组装而成纳米粒。

3.根据权利要求2所述的一种确保抗肿瘤药物有效释放和肿瘤蓄积的小分子双前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤3）的具体过程为：将两亲性小分子双前药溶解于有机溶剂2中，得溶液，并将该溶液逐滴滴加到溶液A中，在低速磁力搅拌下挥发有机溶剂2，两亲性小分子双前药自组装形成大小均一的CXB-GEM纳米粒；其中，所述有机溶剂2为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡啶中的任意一种；所述溶液A为pH 7.4的磷酸盐缓冲液、Hepes溶液、水中的任意一种。

4.权利要求1所述的小分子双前药纳米粒在制备药物传递系统中的应用，其中，所述药物为抗肿瘤药物，所述肿瘤包括：乳腺癌、肺癌和卵巢癌。