[发明专利]COX-2抑制剂与化疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种COX‑2抑制剂与化疗药物联用在制备抗肿瘤药物中的应用，还保护COX‑2抑制剂与化疗药物组成的小分子双前药在制备药物传递系统中的应用，还保护COX‑2抑制剂与化疗药物组成的小分子双前药纳米粒在制备药物传递系统中的应用，其中，所述药物为抗肿瘤药物，具体为抗乳腺癌药物。同时，还记载了小分子双前药和小分子双前药纳米粒的制备方法。本发明选择COX‑2的特异性抑制剂联用化疗药物，通过两亲性小分子双前药纳米粒实现双靶向肿瘤细胞和MDSCs细胞协同调控免疫抑制肿瘤微环境。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，更具体地说是涉及COX-2抑制剂与化疗药物联用在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性生命健康，因易侵袭，易耐药，致死率高，是临床治疗的难点，目前，临床治疗普遍以化疗和放疗为主。研究发现乳腺癌细胞与肿瘤微环境(TME)中的免疫或基质细胞之间的动态相互作用在化疗抵抗中扮演重要角色，促进了肿瘤的发展，侵袭和转移。这种复杂的免疫抑制肿瘤微环境是乳腺癌治疗成功的主要障碍。

近年来，基于重塑免疫抑制肿瘤微环境(ITM)的抗肿瘤免疫疗法受到广泛关注。其中高表达的骨髓来源性抑制细胞(MDSCs)在ITM中发挥极其重要的作用。它通过依赖活性氧(ROS)的产生，导致细胞毒性T淋巴细胞耐受；并通过过表达精氨酸酶1、TGF、IL-10以及促进免疫抑制调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)发育和积累间接抑制T淋巴细胞功能，同时分化为免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，阻碍抗肿瘤免疫应答。因此MDSCs被认为是肿瘤免疫治疗的重要靶点，抑制它的增殖和瘤内积累，能有效调控ITM提高抗肿瘤功效。有趣的是，研究发现化疗药物吉西他滨(GEM)，除了通过化疗直接杀伤肿瘤细胞外，已被证明它还能选择性的消耗荷瘤小鼠体内的MDSCs，解除MDSCs的免疫抑制功能，提高CD8⁺T细胞抗肿瘤活性。

另外值得关注的是，MDSC产生大量ROS诱导免疫耐受的过程高度依赖环氧合酶-2(COX-2)的活性。COX-2是催化花生四烯酸合成前列腺素2(PGE₂)的限速酶，PGE₂通过调节下游靶点控制细胞增殖、血管生成和免疫抑制从而支持肿瘤进展。此外，高表达的COX-2会阻断树突细胞(DCs)迁移，招募免疫抑制细胞，并通过上调C-X-C趋化因子配体12(CXCL12)增加T细胞和肿瘤细胞之间的屏障。这提示COX-2也是调节ITM的有利靶点，抑制COX-2/PGE₂通路可能会显著改善ITM，为进一步有效杀死肿瘤细胞扫除障碍。

基于以上研究背景以及单一药物治疗存在理化性质差、生物利用度低、疗效不佳等缺陷，若化疗药物可以联合COX-2的特异性抑制，则可以提高肿瘤效果，基于两药在抗肿瘤作用机制之间的互补协同，通过双靶向肿瘤细胞和MDSCs细胞有效逆转ITM，实现化疗-免疫协同增强抗肿瘤功效。然而，如何实现理化性质截然不同的两个小分子药物能在体内高效的精准共递送至肿瘤细胞和MDSCs细胞是化疗联合免疫成功治疗乳腺癌的前提和关键。

近年来，无载体小分子双前药自组装纳米递药系统在实现联用药物高效共递送、精准协同治疗领域作出了重大贡献。与载体辅助纳米粒相比，无载体纳米粒具有制备工艺简单、载药能力强、药物生物利用度高，避免不可估量的载体潜在毒性等显著的优势。

基于以上优势，联用药物能被精准共递送至肿瘤细胞。然而，期望实现理想的联合抗肿瘤功效，如何确保药物的有效释放和肿瘤蓄积是需要解决的另一关键问题。

因此，如何将化疗药物与COX-2抑制剂联用应用在抗肿瘤药物中，并确保药物的有效释放和肿瘤蓄积是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明选择COX-2的特异性抑制剂联用化疗药物，通过两亲性小分子双前药纳米粒实现双靶向肿瘤细胞和MDSCs细胞协同调控免疫抑制肿瘤微环境。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：