[发明专利]离子凝胶-S/W/O乳化多级成球法制备明胶/壳聚糖栓塞微球的方法

说明书

本发明属于医疗材料领域，具体涉及一种离子凝胶‑S/W/O乳化多级成球法制备明胶/壳聚糖栓塞微球的方法，包括以下步骤：将明胶溶液加入油相溶液中，得到混合溶液I；向所述混合溶液I中加入壳聚糖溶液和壳聚糖微纳米球水溶液，混匀，得到混合溶液II；冰浴条件下向所述混合溶液II中滴加交联剂，滴加完成后加热继续反应，制得所述冻干态或生理盐水分散湿态明胶/壳聚糖栓塞微球。本发明采用离子凝胶‑S/W/O乳化多级成球法，以制得的微纳米级(1μm左右)微球为芯材，通过S/W/O乳化层层组装，最后通过分筛分级，同时制备出多种尺寸规格的明胶/壳聚糖栓塞微球，以满足序贯栓塞，即不同尺寸规格的微球由小到大层迭栓塞的需求。

技术领域

本发明属于医疗材料领域，具体涉及一种离子凝胶-S/W/O乳化多级成球法制备明胶/壳聚糖栓塞微球的方法。

背景技术

近年来，随着微创介入技术的快速发展，经动脉栓塞术(TAE)治疗肿瘤也逐渐成为一种倍受青睐的治疗手段。介入治疗是通过导管向肿瘤血管注射栓塞物质，对流向肿瘤的主血管进行阻塞，进而阻断肿瘤细胞的血氧供给，使得肿瘤变小或者坏死，这种方法对于一些不需要手术的良性肿瘤比如子宫肌瘤，以及癌症晚期无法进行手术的恶性肿瘤的治疗具有重要的作用；对于需要手术治疗的肿瘤也可以先进行微创栓塞术，使肿瘤坏死萎缩，从而降低手术切除部位的尺寸。

在介入栓塞治疗中，根据目标血管的大小需要选择相应尺寸的栓塞微球，微球应尺寸均一，具有不同粒径规格可供选择；作为与生物体直接接触的材料，微球应具有较好的生物相容性、低细胞毒性；栓塞时为了使微球到达尽可能远的血管端，微球还应具有一定的弹性可变形性；并且根据肿瘤的种类、病程等特点应能负载不同的化疗药物，对药物有良好的负载率，对药物释放具有可控性，最大程度的保持药物活性等。

目前临床使用的栓塞微球产品虽然仍比较单一，大都是不可降解的聚乙烯醇微球。在栓塞微球的研究领域，微球的制备材料有壳聚糖、藻酸盐、丝素、明胶、聚丙烯酸，或者两种不同材料如壳聚糖和丝素蛋白、壳聚糖和明胶等进行复合制备，制备技术有乳化交联法、膜乳化技术、静电分化成球技术。目前的文献中关于栓塞微球的研究大多采用单一方法制备微球，微球的尺寸偏小，很少有大于200μm以上的栓塞微球。而临床上有各种类型各种大小的肿瘤，部分肿瘤血管较大，特别是对于近端栓塞均需要大尺寸微球。但是目前的微球制备方法在制备大尺寸微球上都存在一定的难度。特别是不同的制备方法形成的微球尺寸有限，比如乳化交联法形成的微球尺寸大多在100μm左右，最小可到1μm左右，但是最大很难超过200μm；离子凝胶法制备的微球尺寸最小可到纳米级，但是最大不超过100μm，静电分化法制备纳米尺寸微球有一定的优势，但是制备较大尺寸微球较难。特别是每一种制备方法制备的微球都存在一定的尺寸范围。

此外，制备栓塞微球的研究大多集中在载药方面，研究大尺寸微球制备的较少。而实际临床上对于较大尺寸的微球是有需求的。现有的微球制备技术如乳化交联法生产的微球尺寸最多达到100μm已经算很大了，而离子凝胶法与喷雾干燥技术更适合制备纳米粒子，很难制备大尺寸微球。静电喷雾技术制备100μm以上尺寸的微球也存在困难。

发明内容

本发明旨在提供一种明胶/壳聚糖栓塞微球及其制备方法，采用离子凝胶-S/W/O乳化多级成球法，以制得的微纳米级(1μm左右)微球为芯材，通过S/W/O乳化层层组装，最后分筛分级，同时制备出多种尺寸规格的明胶/壳聚糖栓塞微球，以满足序贯栓塞，即不同尺寸规格的微球由小到大层迭栓塞的需求。

按照本发明的技术方案，所述离子凝胶-S/W/O乳化多级成球法制备明胶/壳聚糖栓塞微球的方法，包括以下步骤，

S1：将明胶溶液加入油相溶液中，得到混合溶液I；

所述油相溶液为掺杂乳化剂的液体石蜡或大豆油；

S2：向所述混合溶液I中加入壳聚糖溶液和壳聚糖微纳米球水溶液，混匀，得到混合溶液II；

所述壳聚糖微纳米球由离子凝胶法制备得到；