[发明专利]一种基于光催化迁移策略合成巴氯芬的方法

说明书

本发明公开了一种基于光催化迁移策略合成巴氯芬的方法，该方法包括：步骤(1)：4‑氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式试剂通过亲核加成反应制得中间体1；步骤(2)：将步骤(1)所得中间体1和吡啶盐通过光催化反应制得巴氯芬；其中，光催化反应参数包括：中间体1、吡啶盐和光催化剂的摩尔比为1～3:1～5:0.001～0.05。本发明利用了光催化苯基迁移策略来实现巴氯芬核心骨架的构筑，进一步合成巴氯芬，从而解决条件苛刻、步骤繁琐等缺点。

技术领域

本发明涉及药物合成及光催化技术领域，具体涉及到一种基于光催化迁移策略合成巴氯芬的方法。

背景技术

可见光催化是一种以绿色、安全、廉价、丰富且可再生的太阳能为驱动力的有机合成技术，是当前有机合成化学中非常活跃的研究领域之一。在过去的几十年里，可见光介导的光氧化还原催化已经发展成为一种强大而温和的工具，通过独特的单电子转移或能量转移途径，在温和的条件下构筑新的化学键。自由基重排反应是一种基于自由基中间体的重排反应，可用于构筑一些用传统化学手段难以合成的化学键。近几年，随着光氧化还原催化技术的不断反应，光催化自由基重排反应也受到越来越多科学家的重视。然而，利用光催化自由基重排反应来合成上市药物的例子相对较少。

目前，关于巴氯芬的合成方法之一，合成路线如图1所示，其包括：以对氯苯甲醛和丙二酸为主要初始原料，吡啶作为溶剂哌啶催化下经Knoevenagel-Doebner反应得到对氯肉桂酸(中间体2)，再在硫酸氢钾催化下与甲醇进行酯化得到对氯肉桂酸酸甲酯(中间体3)，然后与硝基甲烷在-78-0℃下经Michael加成得到3-硝基甲基对氯肉桂酸甲酯(中间体4)，再经水解得到3-硝基甲基-3-对氯苯基丙酸(中间体5)，最后经催化氢化及成盐制得盐酸巴氯芬。该方法中Knoevenagel-Doebner反应采用吡啶作为反应溶剂，哌啶作为催化剂，试剂气味较大，且具有一定的毒性，后处理相对麻烦，不符合绿色化学的要求。此外，路线较长，不符合步骤经济性。

另一巴氯芬的合成方法，合成路线如图2所示，其包括：以对氯苯甲醛和硝基甲烷为主要起始原料，在醇钠催化下得到β-硝基对氯苯乙烯(中间体6)，再与丙二酸二乙酯经Michael加成得到中间体7，经催化氢化还原、脱羧、酸化成盐后即得到盐酸巴氯芬。该路线中温度调节较为苛刻，工业上难度较大，成本较高。而且需要高压加氢，对设备要求较高，另外也实现了毒性较大且比较危险的硝基甲烷，环境污染严重。

发明内容

针对上述的不足，本发明的目的是提供一种基于光催化迁移策略合成巴氯芬的方法，有效避免了大气味、高毒性试剂的使用；同时，也将光催化迁移策略有效的利用到药物合成中，对后续药物的合成具有实际的指导作用。

为达上述目的，本发明采取如下的技术方案：

本发明提供一种基于光催化迁移策略合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：

步骤(1)：4-氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式试剂通过亲核加成反应制得中间体1；

步骤(2)：将步骤(1)所得中间体1和吡啶盐通过光催化反应制得巴氯芬；其中，光催化反应参数包括：中间体1、吡啶盐和光催化剂的摩尔比为1～3:1～5:0.001～0.05。

进一步地，步骤(1)中亲核加成反应的具体步骤为：惰性气体氛围和0℃下，将乙烯基格式试剂滴加到4-氯苯甲酰甲酸甲酯溶液中，反应1～3小时后对反应体系分离纯化，制得中间体1；其中，4-氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式试剂的摩尔比为1～2:1～2。

进一步地，4-氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式试剂的摩尔比为1:1。

进一步地，中间体1、吡啶盐和光催化剂的摩尔比为1:1～5:0.01。

进一步地，步骤(2)中光催化剂优选为基于萘酰亚胺骨架的有机光催化剂，其结构式如下所示：