[发明专利]一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用

说明书

本发明公开了一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用。本发明提供了一种氯硝西泮的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在路易斯酸存在下，化合物A发生如下所示的解聚反应制备得到化合物1。本发明的化合物A可以高产率和高纯度的制备得到氯硝西泮，且作为对照品用于氯硝西泮原料药质量控制。

技术领域

本发明涉及一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用。

背景技术

氯硝西泮(Clonazepam)，其化学名为1,3-二氢-7-硝基-5-(2-氯苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮，是一种苯二氮类镇定剂，于1964年成功申请专利，并于1975年在美国上市。氯硝西泮属于中枢神经抑制剂，作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体的A亚型(GABA_A)，起到抑制神经传递的作用。临床上用于治疗癫痫和广泛性焦虑症，具有效率高，起效迅速的特点，但长期使用会产生依赖性和撤药反应。本品短期治疗催眠非常有效，起效迅速，总体安全性和耐受性良好。除此之外，本品还可用于治疗肌肉松弛等。

关于氯硝西泮的合成，目前文献报道最多的有两种合成策略，一是以化合物2和溴乙酰溴为起始物料，经酰化反应制得化合物3。化合物3与乌洛托品(HMTA)经中间体5和中间体6一锅法制得氯硝西泮。合成路线如下所示：

第二种策略是以化合物7为起始物料与碘化钾经卤素交换反应制得化合物8。化合物8与氨气反应制得中间体6，中间体6再经氯化氢成盐制得化合物9，最后以吡啶做缚酸剂在乙醇中制得氯硝西泮。合成路线如下所示：

氯硝西泮的两种制备策略的区别在于制备化合物9时引入伯胺取代基的方法不同。第一种策略中化合物3可直接与乌洛托品反应引入伯胺取代基；第二种策略中化合物7如果直接与氨气反应则会引发较多的副反应，所以必须将化合物7中的溴取代基转化为离去能力更强的碘；但即使如此，使用氨气制备伯胺容易生成仲胺甚至叔胺类的杂质，并且氨气是气体，使用及操作起来不方便；所以目前大多采用第一种策略来制备氯硝西泮。

因此，为了更好的推进氯硝西泮制备方法的第一种策略的应用，探究其工艺过程中的新中间体和相关物质，仍是进一步优化氯硝西泮制备方法亟需解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题为现有技术关于氯硝西泮的中间体和杂质研究较少，为此，本发明提供一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用。本发明提供的化合物A可以高收率和高纯度的制备氯硝西泮，制备得到的氯硝西泮未检测到化合物A。本发明提供的检测化合物A的方法可以有效的检测到化合物A。本发明提供的制备化合物A的方法可以以较高收率制备得到化合物A。

本发明提供一种氯硝西泮的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在路易斯酸存在下，化合物A发生如下所示的解聚反应制备得到化合物1，

所述氯硝西泮的制备方法中，所述溶剂为本领域常规溶剂，所述溶剂可为有机溶剂和水的混合溶剂。所述有机溶剂可选自醇类溶剂、有机酸类溶剂、酯类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂的一种或多种。所述有机溶剂优选为醇类溶剂。所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述有机酸类溶剂优选为乙酸(冰醋酸)。所述酰胺类溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺。所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述亚砜类溶剂优选为二甲基亚砜。

所述氯硝西泮的制备方法中，所述有机溶剂的用量为本领域常规用量，优选为所述溶剂与所述化合物A的体积质量比为5-20mL/g，例如11mL/g。

所述氯硝西泮的制备方法中，所述路易斯酸可为本领域常规的路易斯酸(本领域常规的路易斯酸为路易斯酸碱电子理论对酸的定义)，所述路易斯酸优选为铵盐、有机酸或无机酸。所述铵盐优选为氯化铵或醋酸铵。所述有机酸为乙酸、酒石酸、乳酸、甲酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、谷氨酸或水杨酸。所述无机酸优选为亚硫酸。